图注：前列腺癌细胞3D示意图。[Kateryna Kon/科学图片库/Getty Images]
超小荧光核壳结构二氧化硅纳米粒最广为人知的用途是医学成像，如今却展现出了出人意料的治疗潜力。这类名为康奈尔Prime点（Cornell Prime dots, C"点）的颗粒最初被设计为成像试剂的惰性载体，其应用场景正不断拓展。在一项新的临床前研究中，威尔康奈尔医学院的研究人员报告称，这类工程化二氧化硅纳米粒可直接杀伤前列腺肿瘤细胞，同时重新唤醒抗肿瘤免疫应答，为既往免疫治疗疗效不佳的前列腺癌提供了潜在的新型治疗策略。
前列腺癌是目前免疫原性最低的“冷”实体瘤之一，髓系细胞介导的免疫抑制、代谢瓶颈及基质重塑会大幅削弱免疫检查点阻断的疗效。这项新研究显示，靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）的C"点可通过触发铁死亡（ferroptosis）、重塑肿瘤微环境、使肿瘤对联合免疫治疗致敏，突破上述多层耐药屏障。
“我们对这些结果备受鼓舞，这种可直接诱导肿瘤细胞死亡同时重塑免疫微环境的治疗手段，将建立全新的临床治疗范式。”该研究的资深作者Michelle Bradbury医学博士/哲学博士表示，她是威尔康奈尔医学院放射学影像研究冠名教授、分子影像创新研究所主任，同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的神经放射学家。
这项发表于《癌症研究》（Cancer Research）、题为《重编程TLR-铁死亡信号及免疫代谢通路可克服髓系抑制效应，提升前列腺癌免疫检查点阻断疗效》的研究显示，二氧化硅颗粒可在前列腺肿瘤中富集，诱导肿瘤细胞发生铁死亡——铁死亡是一种铁依赖的、由失控的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。尽管这类颗粒最初为成像用途设计，研究团队发现它们可在血流中捕获带正电的铁离子，并将其转运至肿瘤细胞内，最终使颗粒成为诱导肿瘤细胞氧化崩溃的催化核心。
与此同时，纳米粒还可重塑免疫微环境格局。T细胞、巨噬细胞及其他免疫类群会从惰性或抑制状态转变为强效抗肿瘤激活状态，实现冷肿瘤向热肿瘤的转化。“这项研究最引人关注的特点之一，是实现了直接肿瘤杀伤与广谱免疫重塑的协同作用。”共同作者Jedd Wolchok医学博士/哲学博士表示，他是Sandra与Edward Meyer癌症中心Meyer主任、威尔康奈尔医学院内科学教授、威尔康奈尔医学院Meyer癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所主任，同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肿瘤学家。
图注：接受前列腺靶向C"点联合免疫治疗10天后的前列腺肿瘤多重免疫荧光图像，可见免疫细胞广泛浸润整个肿瘤组织。不同颜色代表不同免疫细胞类群，包括抗肿瘤T细胞、辅助性T细胞、调节性T细胞及巨噬细胞，该图像展示了治疗后肿瘤内部触发的协调性免疫应答。[Bradbury实验室]
生存实验中的治疗效果最为显著。单药C"点可适度延长侵袭性前列腺癌模型小鼠的生存期，单独使用免疫检查点阻断的效果与之类似。但二者联合使用可使40%的小鼠实现完全或接近完全缓解，联合集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF-1R）阻断可进一步将完全缓解率提升至50%。
研究人员的下一步计划是继续探索这类超小核壳二氧化硅纳米粒，为该平台的临床转化潜力奠定基础。
“这类颗粒可创造支持更有效抗肿瘤免疫应答的微环境，有望帮助释放前列腺癌中免疫治疗的全部潜力——此前在前列腺癌中很难实现免疫治疗的持久应答。”Wolchok补充道。
专业注释
- 铁死亡：铁依赖的程序性细胞死亡类型，由脂质过氧化过量蓄积触发。
- 冷肿瘤：免疫细胞浸润少、免疫原性低，对免疫治疗响应差的肿瘤。
- 免疫检查点阻断：解除免疫抑制、激活抗肿瘤免疫的主流免疫治疗策略。