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发表在《自然·衰老》（Nature Aging）上、题为《DDX1与XPO1复合物介导R环核输出促进衰老相关分泌表型及炎性衰老》的最新研究中，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员揭示了R环（R-loop）核酸结构与年龄相关性炎症（即炎性衰老，inflammaging）之间此前未被报道的关联，该研究结果为慢性炎症及其继发的健康问题提供了新的干预选择。
在临床前模型中，给予KPT-330（塞利尼索，selinexor）可阻断R环的核输出，显著改善炎症水平、肝损伤、脂肪堆积、肌肉流失症状，并延长总寿命。
“慢性全身性炎症是包括癌症在内的多种年龄相关疾病的核心驱动因素，本次研究探明了该表型发生的一项全新机制，”得克萨斯大学MD安德森癌症中心实验治疗学系教授兼系主任、该研究通讯作者张如刚（Rugang Zhang）博士表示，“明确致病机制是开发治疗手段的首要前提，我们使用一款已完成人体试验的药物获得了令人鼓舞的结果，为其后续用于缓解年龄相关疾病的临床转化铺平了道路。”
细胞进入衰老状态并停止分裂后，会释放一系列介导慢性炎症的信号分子。研究人员本次证实，R环是调控这类炎症信号的关键组分。
R环是转录过程中形成的瞬时细胞结构，由RNA-DNA杂合双链与被置换的游离DNA单链缠绕形成。传统认知中R环仅定位于细胞核内，而本次研究发现，衰老细胞会将R环持续输出至细胞质中，这类胞质R环可与DNA碎片结合，触发慢性炎症应答。
本次研究鉴定出了参与R环核输出的两种蛋白：DDX1与XPO1（输出蛋白1）。其中DDX1可结合细胞核内的R环，为其核输出提供先决条件；XPO1则通过与DDX1形成复合物，介导R环向细胞质的转运过程。
研究人员使用了获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤的核输出抑制剂KPT-330，给药后R环被滞留于细胞核内，无法触发炎症应答。
研究结果显示，在临床前小鼠模型中通过阻断XPO1抑制核输出，可有效抑制炎性衰老，减轻肝纤维化水平，降低全身炎症标志物浓度，并逆转年龄相关的身体组成改变。
在另一项独立实验中，这类炎症警报信号可协助免疫系统识别并清除癌前细胞。研究作者表示，后续研究可探索特异性抑制DDX1功能，而非完全阻断所有核输出通路，以降低治疗带来的不良反应。
专业注释
- R环：转录过程中形成的三链核酸结构，由RNA-DNA杂合链与游离单链DNA组成
- 炎性衰老：衰老进程中伴随的慢性低水平炎症状态，是多种老年病的共同诱因
- 塞利尼索：已获批上市的选择性核输出抑制剂，现有适应症为多发性骨髓瘤