1. 领域背景与文献
文献英文标题：Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma
发表期刊：Gastric Cancer；影响因子：5.1（2024）；研究领域：肿瘤学（胃及胃食管结合部腺癌精准诊疗）
胃及胃食管结合部腺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，其一线标准治疗方案以氟嘧啶联合铂类化疗为主，患者中位总生存期仅约1年。随着靶向治疗与免疫治疗的发展，曲妥珠单抗（抗HER2）获批用于HER2阳性患者，纳武利尤单抗（抗PD-1）在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的HER2阴性患者中显示出生存获益，但仍有大量患者无法从现有治疗中显著获益，整体生存率依然处于较低水平，亟需探索新的生物标志物以开发更有效的靶向治疗手段。
Claudin 18剪接变体2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，正常情况下仅在胃上皮细胞表达，在恶性转化过程中仍持续表达，且在胰腺、食管腺癌等其他肿瘤中也可异常表达，成为潜在的肿瘤治疗靶点。此前已有小样本研究报道CLDN18.2在胃及胃食管结合部腺癌中的流行率在24.0%至33.4%之间，但这些研究多局限于特定地区人群，缺乏全球范围内的大规模多中心数据，同时关于CLDN18.2表达稳定性、与临床病理特征的关联等关键信息也有待进一步明确。本研究基于两项III期临床研究的大规模筛查样本，首次系统分析了CLDN18.2在全球局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者中的流行率及其临床相关性，为CLDN18.2靶向治疗的临床推广应用提供了重要依据。
2. 文献综述解析
本文献综述部分主要按治疗手段（化疗、靶向治疗、免疫治疗）及生物标志物类型（HER2、PD-L1、CLDN18.2）的维度对领域内现有研究进行分类梳理。现有研究显示，化疗作为胃及胃食管结合部腺癌的基础治疗，虽能一定程度延长生存期，但疗效已达瓶颈；曲妥珠单抗作为首个靶向HER2的药物，显著改善了HER2阳性患者的生存结局，但仅适用于约20%的患者群体；纳武利尤单抗等免疫治疗在PD-L1阳性患者中展现出一定疗效，但仍有大部分HER2阴性患者无法从中获益。针对CLDN18.2的研究起步较晚，前期小样本研究已证实其在胃癌中的特异性表达及作为治疗靶点的潜力，但全球流行率数据不足、表达稳定性未明确等问题限制了其临床应用。
本研究的创新价值在于，通过整合两项全球多中心III期研究的4507例筛查样本，首次明确了CLDN18.2在局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管结合部腺癌中的全球流行率为38.4%，远高于部分地区小样本研究的结果；同时系统分析了CLDN18.2表达与患者临床病理特征的关联，并评估了不同样本类型及治疗前后的表达一致性，为CLDN18.2的临床检测规范及患者筛选策略提供了更可靠的循证医学证据，弥补了领域内大规模全球数据的空白。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究的核心目标是明确CLDN18.2在局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者中的全球流行率，分析其与临床病理特征的关联，并评估CLDN18.2表达的稳定性；核心科学问题包括CLDN18.2在该人群中的真实流行情况、表达与患者及肿瘤特征的相关性，以及治疗前后或不同时间点的表达一致性；技术路线遵循“样本收集→标准化检测→统计分析→结论验证”的闭环逻辑，基于大规模筛查样本进行流行率分析，同时利用配对样本验证表达稳定性。
3.1 研究人群与样本收集
实验目的是建立具有全球代表性的胃及胃食管结合部腺癌患者队列，为CLDN18.2流行率分析及稳定性研究提供可靠样本。方法细节：纳入SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究的所有筛查患者，共4507例，样本为存档肿瘤组织，通过活检或手术切除获取，来源包括原发或转移肿瘤部位（排除骨组织）；同时纳入ILUSTRO II期研究（队列1A和2）及日本I期研究的36例配对样本，包含存档样本（治疗前任意时间收集）和基线样本（首次研究治疗前3个月内收集）。结果解读：SPOTLIGHT和GLOW队列覆盖全球5个地理区域30个国家，样本具有广泛的人群代表性；配对样本的中位采样间隔为415天（范围19-2732天），涵盖患者可能接受多种治疗的时间跨度，可有效评估CLDN18.2表达的长期稳定性。实验所用关键产品：VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测试剂盒（研究用，VMSI/Roche）、BenchMark ULTRA染色仪（VMSI/Roche）。
3.2 CLDN18.2表达检测与判定
实验目的是建立标准化的CLDN18.2表达检测流程，确保不同研究间结果的可比性与可靠性。方法细节：采用免疫组化法进行检测，在SPOTLIGHT、GLOW和ILUSTRO研究中使用VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测试剂盒（研究用），在日本I期研究中使用上市版VENTANA CLDN18 (43-14A)检测试剂盒；CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞显示中等至强度的膜染色。结果解读：统一的检测方法与判定标准消除了不同研究间的技术差异，4507例有效样本中共有1730例为CLDN18.2阳性，总体阳性率达38.4%，为全球范围内的CLDN18.2流行情况提供了精准数据。
3.3 流行率与临床病理特征关联分析
实验目的是明确CLDN18.2阳性率与患者及肿瘤特征的潜在关联，为临床检测策略提供参考。方法细节：采用卡方检验分析CLDN18.2状态与性别、种族、年龄、肿瘤部位、Lauren分型、样本收集方法及部位的相关性，排除缺失、未知或其他分类的数据。结果解读：CLDN18.2阳性率在女性患者中为42.8%（n=1490，P<0.001），显著高于男性患者的36.2%（n=3017）；白人患者阳性率最高（42.3%，n=1827，P<0.001），亚洲患者为36.4%（n=2149）；≤65岁患者阳性率为40.9%（n=2775，P<0.001），高于>65岁患者的34.3%（n=1732）。Lauren分型分析显示，弥漫型肿瘤的CLDN18.2阳性率最高（48.3%，n=1145，P<0.001），肠型为38.8%（n=794），混合型为42.9%（n=312）。此外，CLDN18.2阳性率与肿瘤部位（胃vs胃食管结合部，P=0.18）、样本收集方法（活检vs切除，P=0.57）及收集部位（原发vs转移，P=0.55）均无显著关联，提示不同类型的样本均可用于CLDN18.2检测。
3.4 CLDN18.2表达一致性分析
实验目的是评估CLDN18.2表达在治疗前后或不同时间点的稳定性，为临床检测时机的选择提供依据。方法细节：对ILUSTRO和日本I期研究中的36例配对样本（存档样本与基线样本）进行分析，分别计算CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞中等至强膜染色）及任何CLDN18染色（≥1%肿瘤细胞中等至强膜染色）的一致性率。结果解读：CLDN18.2阳性的一致性率为61.1%（n=36），任何CLDN18染色的一致性率为88.9%，表明多数患者的CLDN18.2表达在较长时间内保持相对稳定，但部分患者可能因治疗干预、肿瘤异质性等因素发生表达状态变化，提示临床中可能需要多次检测以确保结果准确性。
4. Biomarker研究及发现成果解析
CLDN18.2作为胃及胃食管结合部腺癌的新型组织特异性生物标志物，本研究通过全球大规模样本系统明确了其流行率、临床相关性及表达稳定性，为其临床应用奠定了关键基础。
Biomarker定位：CLDN18.2属于细胞表面蛋白类生物标志物，筛选逻辑为：基于前期基础研究发现其在正常胃上皮细胞特异性表达，恶性转化后持续表达，随后通过小样本临床研究初步验证其在胃癌中的流行率及靶向治疗潜力，本研究进一步利用两项III期临床研究的全球多中心筛查样本进行大规模验证，采用免疫组化法检测，阳性判定标准为≥75%肿瘤细胞显示中等至强的膜染色。
研究过程详述：样本来源为SPOTLIGHT和GLOW研究的4507例局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的存档肿瘤组织，以及ILUSTRO和日本I期研究的36例配对样本；验证方法为免疫组化，使用VENTANA CLDN18 (43-14A)系列检测试剂盒；特异性方面，CLDN18.2在正常胃上皮细胞表达，恶性转化后保留，在其他正常组织中不表达，具有较高的肿瘤特异性；敏感性数据：全球总体CLDN18.2阳性率为38.4%（n=4507），HER2阴性患者中阳性率达42.3%（n=3705），HER2阳性患者中为28.8%（n=430）；ROC曲线相关数据文献未明确提供，但SPOTLIGHT和GLOW研究的临床结果显示，zolbetuximab（抗CLDN18.2单抗）联合化疗可显著改善CLDN18.2阳性患者的无进展生存期和总生存期，提示CLDN18.2具有良好的阳性预测价值。
核心成果提炼：CLDN18.2是局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管结合部腺癌中高度流行的生物标志物，全球总体阳性率达38.4%，尤其在HER2阴性患者中阳性率更高（42.3%），为大量未满足治疗需求的患者提供了新的治疗选择；其表达与性别、种族、年龄及Lauren分型相关，但与肿瘤部位、样本收集方法及部位无关，提示临床中可通过多种样本类型进行检测；表达一致性研究显示，多数患者的CLDN18.2表达在较长时间内保持稳定，支持其作为伴随诊断标志物的可行性。本研究首次提供了CLDN18.2在全球胃及胃食管结合部腺癌患者中的大规模流行率数据，为CLDN18.2靶向治疗的临床推广应用提供了坚实的循证医学证据，具有重要的临床指导意义。