【纽约讯】上周，患者、同事及同行齐聚曼哈顿中城，共同庆贺卡尔·朱恩（Carl June）医学博士与米歇尔·萨德兰（Michel Sadelain）医学/哲学博士共同斩获第13届年度罗斯分子医学奖。
该奖项由范斯坦研究所董事会副主席杰克·罗斯（Jack Ross）及其妻子、诺斯韦尔基金会大额捐赠助理副总裁罗宾·罗斯（Robin Ross）捐资设立，旨在表彰其研究成果彻底革新临床诊疗实践的生物医学科学家。奖项设立于2013年，每年由范斯坦研究所旗下同行评议开放获取期刊《分子医学》（Molecular Medicine）负责评选颁发。
朱恩与萨德兰均为免疫治疗领域公认的知名学者，二人因在癌症嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）【注：CAR-T为已获批临床应用的肿瘤免疫细胞技术】开发领域的开创性贡献获此殊荣，难掩喜悦之情。
朱恩是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫学家、癌症研究者，同时担任该校细胞免疫治疗中心与帕克癌症免疫治疗研究所主任。萨德兰拥有法国、加拿大双重国籍，是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院医学教授，同时负责该校细胞工程与治疗倡议项目。
由于大量与会者希望向朱恩和萨德兰道贺交流，部分人甚至索要签名，记者很难争取到超过几分钟的单独访谈时间。朱恩表示，该奖项对他个人而言是“极高的荣誉”，同时也是对过去三十年间与他并肩工作的所有团队成员付出的认可。“这一奖项也能让公众更好地了解基础研究的价值，以及基础研究如何切实改变生命，”朱恩称。
萨德兰也表达了相似的观点：“我非常荣幸能获得评审的认可，认为我们的工作值得这一奖项。”此外，颁奖典礼上到场的患者与“对该领域充满好奇、希望参与相关研究的学生”，也让他进一步感受到自身研究的人文影响与教育价值。
这种好奇心与毅力贯穿了萨德兰与朱恩的整个研究生涯。两位获奖者均提到，科学突破往往需要数十年的潜心耕耘，期间需反复应对各类挫折。
正如朱恩所言，在2011年首款免疫检查点抑制剂获批、2017年首款CAR-T疗法获批之前，“癌症免疫治疗经历了数十年的尝试与失败”。大量阴性结果会让科学评审委员会态度保守，也会导致联邦资助渠道收紧。朱恩表示，对于CAR-T领域而言，直到监管机构与科学家意识到免疫治疗确实有效，情况才有所好转，而领域的接纳首先需要“最初的范式转变”。
萨德兰对此表示赞同。如今进入该领域的科学家几乎不会遇到他、朱恩及各自团队曾面临的困境。“我们启动首项临床试验时，甚至招募不到患者，”他告诉记者，“现在患者需要排队等待入组。”
CAR-T发展简史
首项CAR-T临床试验的适应症并非癌症，而是艾滋病。20世纪90年代，朱恩实验室探索了利用T细胞治疗当时尚无有效疗法的艾滋病的可能性。“我的首项临床方案是我在贝塞斯达海军部队任职时启动的，名为RV 100，”他在获奖报告中提到。该研究是海军与陆军的联合项目，标志着“我们首次将T细胞输注至患者体内”。
在首项临床方案中，朱恩团队采集晚期艾滋病患者的T细胞，在体外扩增且未进行任何基因修饰，随后将细胞回输至患者体内，评估该方案能否重建患者的免疫系统。
“我们原本以为这会是‘火上浇油’，因为给患者回输T细胞可能会加剧HIV复制，”但这一情况并未发生——研究人员在体外扩增T细胞时，通过下调HIV共受体的表达，使T细胞能够抵抗HIV的再次感染。2002年发表的首项临床试验结果显示，细胞回输后患者T细胞计数呈剂量依赖性升高，且未伴随病毒载量的上升。朱恩及其同事随后开展了另外3项临床试验，结果显示回输的T细胞在患者体内的平均存活时间超过10年。
这些试验完成后，朱恩团队对T细胞进行了基因工程改造，使其表达由CD4分子与T细胞受体CD3ζ信号链融合而成的受体。接下来的5年间，朱恩团队采用第一代CAR-T细胞开展了多项临床试验，证实了该产品的安全性及体内存续能力。这些研究为CAR-T技术向肿瘤应用方向转化提供了关键的安全性数据。
当然，研究过程中也不乏挫折。多项采用第一代CAR-T的研究未在癌症患者中观察到临床获益（与艾滋病患者中的结果相反），领域对该技术的热情逐渐消退，质疑声不断增多。但朱恩及其合作者始终坚持研究。第二代CAR的设计在CD3ζ信号基础上加入了共刺激结构域，具体而言，他们采用4-1BB与CD3ζ联合的结构，靶向CD19阳性白血病细胞。
彼时研究迎来了转机。首例接受该新一代CAR-T治疗的患者是一名67岁的晚期白血病男性，治疗后获得完全缓解。首批接受治疗的患者中共有3例产生应答。“当时我们不知道是不是运气太好，但这一结果极具突破性，”朱恩表示。
目前已有7款CAR-T疗法获美国FDA批准，累计治疗患者超过6万名。另有多款产品处于研发阶段，全球数千个实验室正在测试不同的CAR设计。朱恩在报告最后介绍了部分尚未发表的新研究，包括一项针对胶质母细胞瘤的项目，显然他的研究仍在继续推进。
萨德兰的研究里程碑
萨德兰表示，CAR-T细胞走向临床的过程有四大关键里程碑。第一是建立原代T细胞的基因导入方法。在该技术问世前，科学家大多以白血病细胞系为替代模型研究T细胞基因，因此对T细胞生物学的关键环节认知十分有限，包括T细胞对抗原的应答机制、增殖调控及凋亡启动条件等。
萨德兰提出的第二大里程碑是CD3ζ链编码基因的鉴定，这一发现推动了融合受体的工程化开发，使T细胞能够持续识别并杀伤靶细胞。第三是确定了可用于实验室研究的靶标，萨德兰实验室最终选定了CD19，该分子已知在淋巴瘤与白血病细胞中表达。
第四大里程碑并非科学发现，而是一种认知的转变：如果科学家希望将T细胞推向临床应用，“必须亲力亲为”，萨德兰称，“当时没有药企愿意开发或生产细胞类药物。”
尽管目前CAR-T疗法的应用已从肿瘤拓展至其他疾病领域，但肿瘤领域仍有诸多挑战待解。萨德兰指出，CAR-T细胞在实体瘤中的疗效仍不理想。尽管已出现部分积极的临床结果，“但显然针对血液肿瘤设计的CAR-T方案不能直接照搬用于实体瘤治疗，”萨德兰表示，“这类方案或许可以直接用于自身免疫病治疗，但不适用于实体瘤。”
萨德兰指出，首要挑战来自T细胞本身。经改造的T细胞进入患者外周血后，需要到达肿瘤部位并突破肿瘤的防御系统，这一过程难度极高。即便T细胞能够浸润肿瘤，也可能无法发挥功能——肿瘤为了存活，进化出了抑制免疫应答的机制。“好消息是目前我们已经解析了其中的大部分机制”，因此下一步的研究方向是改造T细胞，使其能够克服这些免疫抑制机制。
其他挑战包括筛选合适的靶标、开发支持CAR-T细胞体内存续的策略。最后，科学家需要建立足够规模化的细胞生产工艺，降低治疗成本、提升可及性。除了优化医保报销政策或调整相关规则外，“通过生物学技术优化也能有效降低患者的治疗成本”。
萨德兰随后介绍了3种基于基础架构优化的新型CAR设计，有望成为下一代治疗方案。这些设计旨在解决此前CAR-T的部分缺陷，包括延长体内存续时间、治疗剂量较前代降低数个数量级。萨德兰在报告最后提到，该领域从“最初的概念萌芽发展到如今的水平，耗时近四十年”，但“该领域绝非停滞不前”。
“这些分子的设计在持续优化，这也是我们保持乐观的原因，”他表示。未来，“我们需要兼具持久性与效力，还需要更高的灵敏度。我相信大量设计优秀的受体将逐步实现这些目标。”
从发现到临床落地
颁奖典礼结束后，记者采访了范斯坦研究所所长兼首席执行官凯文·特雷西（Kevin Tracey）医学博士。他表示，罗斯奖旨在表彰从发现到落地的完整科学历程。“我们如今享受着前人的研究成果，这些杰出的研究者利用科学、医学与技术根除了部分疾病，现在的人甚至从未听说过这些疾病，也永远不会患病，”他称，“但不知为何，这类研究的重要性与带来的乐观情绪在当今时代被消磨了。”
特雷西表示，罗斯奖2013年设立，其独特性在于表彰那些“致力于解决问题、治愈疾病”，并“全程参与从发现到开发再到落地全流程的稀缺人才”。萨德兰与朱恩“数十年如一日践行了这一理念”，数万名患者“因这两位科学家及其所有同事的工作得以存活”。
在反科学情绪被部分新闻媒体与社交平台放大的当下，罗斯奖的设立也具有重要意义。“我们正在丢失讲故事的传统，不再构建能将所有人凝聚起来、指向共同福祉的故事与主题。故事不被讲述就会被遗忘，”他表示，罗斯奖“为我们提供了讲述这类故事、表彰杰出研究的契机”。
特雷西告诉记者，罗斯奖始终致力于奖励能够成为新疗法基础的杰出科学研究，过去五年左右，奖项的关注范围从基础研究拓展至已实现临床应用的研究。许多有分量的科学奖项都表彰“非常精妙的基础研究”，但这些早期研究的下游应用“可能需要数十年才能落地，我们决定聚焦于少数真正走完从研发到落地全流程的研究，这些研究者同样值得获得奖项认可！”
每年的获奖者由来自多个机构的代表组成的委员会评选决定。特雷西坦言，从数百项提名中选出少数获奖者始终是艰难的过程，“但我们最终总能达成共识”。
下一代变革性疗法
CAR-T从高风险的试验性疗法转变为部分癌症的标准治疗方案，证明科学共识可以发生彻底的逆转。如今，免疫治疗的前景远超最初的肿瘤领域，未来十分光明。
两位获奖者都对未来的可能性充满期待，同时也清醒地认识到实际局限性，反复强调需要持续开展研究。“我认为基本上所有血液肿瘤都可以通过某种细胞疗法治疗，”朱恩预测，“这目前更多是工程层面的问题。”他表示，目前仍需突破的方向是针对实体瘤的同类疗法，他与萨德兰各自的团队都在开展相关研究。
当被问及体内CAR-T疗法是否会成为下一代变革性疗法时，朱恩表示：“目前该领域还处于非常早期的阶段。仅仅两个月前才有首个体内CAR-T的研究结果发表，在骨髓瘤中表现出毒性与疗效并存的特征，这已经是很好的进展。”但“目前判断该疗法的体内存续时间与安全性还为时尚早”。他还提到，体内CAR-T疗法不仅可以用于癌症治疗，还能大幅降低治疗成本。“自身免疫病患者的数量是癌症患者的10倍，如果我们能开发出成本更低、可及性更高的疗法，才是真正满足临床需求。”
展望未来，萨德兰表示“有大量极具吸引力的新研究方向”。除了仍需开发有效疗法的各类癌症外，研究人员也开始探索其他应用领域，包括器官移植、神经退行性疾病与感染性疾病。
待解决的关键问题还包括这类细胞的生产方式。“如果这类疗法开始用于更多常见病，我们将会面临生产瓶颈，”萨德兰指出。健康志愿者来源的异基因细胞能否改造后适配部分患者？或者能否采用多能干细胞诱导分化的T细胞？“这是非常有价值的研究方向。”另一个“令人兴奋的新前沿”是体内研究方向，不过目前其疗效与毒性仍有待深入研究，尤其是需要多次给药的场景下的安全性。
罗斯奖评审委员会已经开始筹备明年的评选工作。特雷西表示，几周后将会向全球发送新一届奖项的提名征集邮件，第14届罗斯奖的获奖者将于2027年1月公布。