亚利桑那州立大学和范德堡大学的科学家领衔的研究表明，生命早期遭遇的经历可能会对我们的健康造成长达数十年、甚至遍及全身的持久影响。
该团队以一群独特的野生恒河猴为研究对象，对其进行了终身追踪以记录其生活经历。研究人员将这些动物的生活史与成年期采集的12种组织的基因组数据相结合，获得了迄今为止最明确的分子证据之一，证明生命早期不良经历（early life adversity, ELA）会在表观基因组层面留下持久的全系统印记——表观基因组是位于人类基因组之上调控基因活性的生物学层级。
研究团队分析了DNA甲基化（DNAm）模式，该模式是表观基因组衰老的特征性标志物。DNA甲基化是目前研究最充分的衰老标志物之一，可用于构建“表观遗传时钟”，同时估算生物体的时序年龄（即实际存活时长）和生理年龄（即生理学层面表现出的衰老程度）。本次新发表的研究中，研究人员开发出了高度精准的组织特异性时钟，能够以约1年的误差预测个体的时序年龄。
该研究结果对“早期不良经历会统一加速生物学衰老”的普遍假设提出了挑战。相反，研究结果指向了一个更精细的模型：早期经历会改变分子衰老的轨迹，在垂体等部分组织中放大衰老效应，但在其他组织中则无此作用。这些结果进一步表明，已被广泛证实的早期不良经历对健康的影响，至少部分是通过与衰老无直接关联的机制介导的。
“我们的研究目标是理解衰老在全身的进展过程，以及早期经历如何影响这一进程。”亚利桑那州立大学生命科学学院教授诺亚·斯奈德-麦克勒（Noah Snyder-Mackler）博士表示，“我们发现，生命早期不良经历会留下跨多组织的协同表观遗传特征，但它并不会以统一的方式简单加速衰老。”
斯奈德-麦克勒是该团队发表在《科学》（Science）上的论文的共同通讯作者，论文标题为《年龄与生命早期不良经历塑造猕猴跨组织表观基因组异质性》。研究团队在论文摘要中总结道：“通过生成具有明确社会史的动物整个生命周期的多组织DNA甲基化数据，我们揭示了表观基因组重塑的根本差异：年龄相关的表观遗传变异具有高度的组织依赖性，而生命早期不良经历的分子效应则是更协同的全机体水平响应。”
作者指出，衰老是普遍存在的，但不同个体之间、同一个体的不同组织之间的衰老衰退速度存在显著差异。“在明显的病理生理学改变出现前识别衰老的早期模式和生物标志物，能够支持更早的临床干预，而明确不同器官间衰老模式的关联，可厘清哪些衰老特征是跨组织共有的，哪些则需要在特定器官中检测才能预测疾病。”
在人类和其他社会性动物中，生命早期不良经历均与年龄相关疾病、寿命缩短存在关联。但研究团队指出：“我们对生命早期暴露如何塑造跨组织衰老的生物学机制、尤其是分子层面的机制仍知之甚少。”这一问题在人类中开展研究难度很大，因为结合完整生命周期信息和多组织分子数据的样本极为罕见。
本次研究中，团队以237只恒河猴为研究对象，这些恒河猴半自然栖息在凯约圣地亚哥。通过整合成年期采集的多组织DNA甲基化数据与详细的早期生活经历记录，研究团队揭示了不良经历与衰老如何相互作用，在分子层面塑造生物学特征。
“我们聚焦于DNA甲基化这一表观遗传修饰，它是目前研究最充分的衰老标志物之一。”作者写道，“可通过‘表观遗传时钟’利用DNA甲基化估算‘生物学’年龄，这一指标与疾病和死亡率相关。”研究团队生成了整合多组织DNA甲基化谱与动物发育过程中社会、环境条件大量数据的数据集，为研究年龄和生命早期不良经历如何影响全身的DNA甲基化提供了可能。
研究发现，尽管表观遗传时钟的检测精度很高，但全身的衰老进程并不统一。研究人员发现，DNA甲基化的年龄相关变化具有高度组织依赖性。但即便存在这种异质性，个体内部仍存在一定程度的一致性：在某一种组织中表现出“生物学年龄更高”的个体，其其他组织的生物学年龄也往往更高，提示衰老是一个在全身范围内存在部分协同性的过程。
研究者表示：“年龄相关的DNA甲基化主要具有组织依赖性，但组织特异性表观遗传时钟显示，个体内部的表观遗传衰老相对一致。”共同通讯作者、范德堡大学生物科学系助理教授阿曼达·利亚（Amanda Lea）博士补充道：“在分子层面，不同组织的衰老特征差异极大。人类研究中最常检测的血液仅能反映部分情况。”胸腺、垂体等部分组织表现出特别强烈、独特的年龄相关模式，而其他组织的变化则更为平缓。
该研究最具创新性的发现来自对生命早期不良经历的分析——这里的不良经历包括自然发生的母亲离世、母亲社会地位低下、或在拥挤的社会群体中成长等情况。这些经历不仅与DNA甲基化改变相关，且这种改变在不同组织中呈现出显著的协同性。利亚表示：“我们发现每一种不良经历往往会靶向基因组的特定区域，而一旦靶向这些区域，其效应通常会在多组织中共同存在。”
研究团队共识别出数千个与生命早期不良经历相关的基因组DNA甲基化区域。这些区域常与衰老影响的区域重叠，但关键在于，二者的效应方向并不一致。“在部分情况下，不良经历相关的甲基化改变表现为衰老加速，而在另一些情况下，改变方向则完全相反。”共同第一作者、范德堡大学博士后研究员雷切尔·彼得森（Rachel Petersen）博士解释道，“这说明早期不良经历并不是简单地‘加快’衰老进程。”
“相反，它以更复杂的方式重塑表观基因组。”研究人员在论文中指出：“尽管生命早期不良经历靶向的很多位点与衰老靶向的位点相同，但二者的效应方向存在差异，说明生命早期不良经历并不会统一提高表观遗传年龄。”他们进一步补充道：“生命早期不良经历会留下协同的、跨组织的表观遗传特征，该特征与年龄相关差异不同但又相互交织，这推进了我们对早期环境如何塑造衰老与疾病的分子基础的理解。”
该研究也凸显了多组织研究的重要性。此前很多研究依赖于相对容易采集的血液样本，但新研究结果表明，这种方法可能会遗漏衰老和环境暴露影响机体的关键环节。“不同组织有自身的表观遗传景观，对年龄和不良经历的响应也存在差异。”共同第一作者、亚利桑那州立大学博士后研究员巴普蒂斯特·萨杜吉（Baptiste Sadoughi）兽医学博士表示，“要充分理解健康与疾病，我们需要采用全身视角。”
采用与人类存在诸多生物学和社会相似性的恒河猴作为研究对象，提升了本研究的参考价值。与实验动物不同，这些恒河猴生活在复杂的社会环境中，使得研究人员能够捕获自然发生的生活经历变异。“这类数据集极为罕见。”利亚表示，“它让我们能够将详细的生活史与全身的分子变化相关联，这在大多数人类研究中是完全不可能实现的。”研究团队在论文摘要中指出，他们的整体研究结果“推进了我们对早期环境如何塑造衰老分子基础的理解，同时这一全面的组织图谱也可为科学界提供宝贵的资源。”
除了科学贡献外，该研究对理解健康与疾病的发育起源也具有重要意义。研究揭示了早期经历如何塑造跨组织的表观基因组，为童年时期的条件与晚年健康结局之间的关联提供了潜在机制。“生命早期是生物学发育的关键窗口期。”斯奈德-麦克勒表示，“我们的研究结果表明，这一时期的经历会在基因组上留下持久印记，影响整个生命周期的健康轨迹。”
同时，研究结果的复杂性也带来了警示。由于不同类型的不良经历并不存在统一的效应，预测其长期后果需要对背景、发生时间和个体变异有更详细的理解。“这并不是一个简单的结论。”利亚表示，“但这正是它的令人振奋之处。我们正开始了解生活经历是如何被写入我们的生物学特征中，以及为什么这些特征在个体内部和个体之间会存在差异。”随着研究人员不断探索环境、表观遗传学和衰老之间的相互作用，这类研究正在帮助我们重新定义衰老的含义——衰老不仅仅是时间的函数，更是一个由独特生活经历塑造的动态过程，正是这些经历真正定义了我们的人生。
专业注释
- 表观基因组：调控基因活性的非DNA序列遗传修饰集合
- DNA甲基化：常见表观遗传修饰，参与基因表达调控
- 表观遗传时钟：基于DNA甲基化估算生物学年龄的模型