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全球有数千万人受神经退行性疾病困扰。发表在《细胞死亡发现》（Cell Death Discovery）上的一项题为“铁与谷胱甘肽稳态的持续失调诱导时序铁死亡——神经元细胞中的一种持续性铁死亡适应性状态”的新研究指出，铁蓄积是预测、预防和治疗神经退行性疾病的关键靶点。
“在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病研究中，脑抗逆性已成为核心讨论议题，研究目标是提升大脑应对介导神经退行性变的应激源的耐受能力”，共同通讯作者、索尔克研究所研究教授帕姆·马赫（Pam Maher）博士表示，“我们的研究显示，当铁含量达到特定阈值时，细胞会丧失抗逆性，使神经元更易受应激源影响，发生损伤甚至死亡。”
铁广泛存在于深绿叶菜、含淀粉谷物、瘦肉、海鲜等常见食物中，可促进红细胞发育、转运氧气、合成激素，同时参与免疫系统调控、能量生成等多项关键生理过程。
“铁是人体最重要的矿物质之一”，共同通讯作者、马赫实验室博士后研究员纳瓦布·约翰·达尔（Nawab John Dar）博士表示，“因此衰老相关的问题并非铁本身导致，而是铁随时间不断蓄积引发的。”
研究人员指出，铁蓄积是由铁外排机制功能异常导致。研究团队使用人源神经细胞系，构建了神经元铁蓄积的进展模型，对比了急性（6~8小时）和慢性（9天）铁暴露的效应，发现了时序铁死亡（chronoferroptosis）通路。
传统观点认为，铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁、与脂质过氧化相关的细胞死亡通路。马赫解释道：“这一过程类似于食用油或坚果变质，此时油脂或坚果中的脂肪发生了过氧化反应。”
时序铁死亡为铁死亡补充了时间维度特征，该通路不一定最终引发细胞死亡，反而可作为一种细胞应激通路发挥作用。
达尔表示：“我们认为，铁调控蛋白和抗氧化防御蛋白的协同改变，会使慢性铁暴露的神经元易出现神经退行性病理改变。进入时序铁死亡状态可能使神经元易于发生年龄相关的功能衰竭。”
“决定这些细胞命运的并非铁的含量，而是它们处于应激状态的时长。”达尔补充道。
研究人员希望能明确铁蓄积开始引发神经元应激的时间点，从而开发靶向铁失衡的新型干预手段，维持神经元的抗逆性。
马赫表示：“这并非本研究的内容，但我们实验室已经开发出多种可抑制该通路的化合物，这有望成为提升神经元抗逆性、延缓衰老相关神经退行性变的有效治疗方向。”
专业注释
- 铁死亡：铁依赖的程序性细胞死亡模式，与脂质过氧化相关
- 时序铁死亡：本研究提出的时间依赖性持续铁死亡适应性状态