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《细胞》（Cell）期刊发表的一项最新研究报道了一种人工智能（AI）驱动的策略，可加速下一代嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗靶点的筛选——这是当前CAR-T疗法突破血液肿瘤适应症限制的长期瓶颈。这项题为《AI驱动发现可作为多癌种治疗方案的GPNMB靶向CAR-T细胞》的研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员牵头，西奈山伊坎医学院、亚琛工业大学的研究人员共同参与完成。
宾夕法尼亚大学的研究团队开发了一套人在环AI框架，用于系统性筛选适用于CAR-T细胞治疗的抗原。这套系统并非取代专家判断，而是将大语言模型（LLM）与人类皮肤癌及健康组织的单细胞RNA测序数据集相结合，生成并优化候选靶点列表，再由科研人员开展实验验证。
该领域的公认痛点是：尽管CAR-T疗法已经彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但实体瘤中安全、高选择性靶点的筛选过程仍然效率低下、耗时耗力。“筛选优质CAR靶点就如同大海捞针，而且随着测序数据不断积累，这一片‘海’还在持续扩大。”该研究的第一作者Daniel Baker博士表示，他在Carl June教授（MD）与Zoltan Arany教授（MD, PhD）的指导下完成了这项工作。Baker补充道，大语言模型擅长处理海量数据集，而人类专家则擅长“深度研判”，研究团队正是将二者的优势互补，形成了这套筛选体系。
为验证该框架的性能，研究人员以皮肤癌为研究对象，整合了4个公开的单细胞RNA测序数据集及其他公共资源。研究团队首先根据CAR-T设计的相关标准（包括肿瘤表达占比、组织特异性、临床可行性等）对1万余种潜在抗原进行初筛，随后调用多个大语言模型重复开展1000次独立的靶点提名模拟，以降低数据噪声、减少大语言模型的“幻觉”输出。最终得到的共识候选靶点列表经研究团队评审后，将糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）列为优先级最高的候选靶点。
研究人员随后构建了GPNMB靶向的CAR-T细胞，并在多种临床前模型中验证了其治疗活性。小鼠实验结果显示，该CAR-T细胞不仅可以清除数据集最初聚焦的黑色素瘤，还对单核细胞白血病、结直肠腺癌具有显著的肿瘤清除效果，提示其具有更广的治疗潜力。这些发现与论文中提到的“GPNMB在多种肿瘤类型中均存在表达”的结论一致。
完整的筛选框架已在研究方法部分公开，可供其他研究团队采用。宾夕法尼亚大学团队计划将该方法拓展应用到其他癌种的靶点筛选中，并持续推动GPNMB靶向CAR-T候选疗法的临床转化进程。
Carl June教授表示：“这项研究是大语言模型首次应用于细胞与基因治疗（包括CAR-T细胞治疗）领域的代表性成果之一。”这套框架采用模块化、不依赖疾病类型的设计，可适配新增数据集及未来迭代的大语言模型。Arany教授强调了该研究的广泛意义：“这仅仅是冰山一角，智能体AI的发展正处于上升期。”
专业注释
- 人在环AI框架：融合人类专家决策的人机协同AI计算架构
- 大语言模型幻觉：大语言模型生成不符合事实信息的现象
- GPNMB：多肿瘤高表达的跨膜糖蛋白，为潜在免疫治疗靶点