图注：急性髓系白血病（AML）是进展迅速的恶性血液肿瘤，生存率仅为29%。多数患者初诊时肿瘤已广泛浸润骨髓和血液，因此利用准确、可稳定传代的细胞系研究该肿瘤的发生发展及药物应答具有关键意义。[Toeytoey2530/盖蒂图片社]
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是侵袭性最强的血液肿瘤之一，其分型标准决定了从风险分层到靶向治疗选择的所有核心临床决策。数十年来，AML的分型几乎完全依赖白血病细胞携带的基因突变，但仅靠基因突变始终无法完全解释不同患者间AML生物学行为的巨大差异。近期发表于《自然》（Nature）的一项研究填补了这一缺失的研究维度：表观基因组。
作为目前全球所有癌症研究中规模最大的染色质谱分析工作，由京都大学Seishi Ogawa教授、Yotaro Ochi教授与卡罗林斯卡学院Sören Lehmann教授领衔的研究团队，绘制了1563例AML患者样本的染色质可及性全景图谱。该研究整合了转座酶可及性染色质测序（assay for transposase-accessible chromatin sequencing, ATAC-seq）、转录组测序（RNA sequencing, RNA-seq）、DNA甲基化分析、染色质免疫共沉淀测序（chromatin immunoprecipitation sequencing, ChIP-seq）、全基因组测序及单细胞多组学技术，分析结果显示AML可被划分为16个不同的表观基因组亚组，每个亚组均具有特征性的染色质状态及独特的调控网络。
正如研究作者所述：“ATAC-seq结果表明，基于染色质可及性谱可将AML分为16个亚组。”这种基于染色质特征的分型结构稳定性极高：对超过28万个细胞开展的单细胞ATAC-seq分析证实，每例患者的白血病细胞群均共享保守的染色质可及性分子指纹。
每个亚组均携带独特的驱动突变组合、分化状态、转录因子调控网络、DNA甲基化模式及超级增强子结构。研究人员指出，其中很多亚组与现有WHO（世界卫生组织）或ICC（国际癌症共识分类）的基因组分型体系无法完全匹配。实际上，研究团队发现，即使针对已知驱动突变开展穷尽式决策树分析，也无法解释大部分亚组的分型特征。正如论文所述：“现有证据表明，遗传改变无法完全解释AML的病理生理机制及异质性。”
临床应用层面，染色质特征信息可同时提升瑞典及日本患者队列的预后评估准确性。部分亚组还表现出意料之外的药物敏感性：3个亚组虽不存在RAS通路突变，但仍对MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）抑制剂产生应答；另一个富集RUNX1突变、染色质谱特征与早期B细胞前体类似的亚组，则对ABL抑制剂高度敏感。
这项题为《急性髓系白血病的染色质景观与表观遗传异质性》的研究，将染色质结构确立为AML生物学的基础研究维度，同时也为该分型的临床转化提供了可行路径：研究团队提炼出包含30个基因的表达特征谱，可通过常规测序流程识别高风险染色质亚组。
展望未来，研究团队拟开发成本更低的诊断方法，优化针对各表观基因组亚组的个体化治疗策略。本次研究构建的eCHROMA AML图谱有望成为通用的癌症表观基因组研究资源，助力新治疗靶点的发现及疾病机制解析。
专业注释
- ATAC-seq：检测染色质开放区域的常用测序技术
- 超级增强子：调控细胞身份基因表达的强转录调控元件
- MEK抑制剂：靶向RAS信号通路的抗肿瘤药物类型