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跨越血脑屏障、避免脱靶效应是脑部疾病基因疗法研发面临的两大核心挑战。目前有研究团队开发了一套基因治疗递送平台，将特殊改造的AAV与利用脑部流体运输通路的递送策略相结合，声称该方案可同时解决上述两类问题，有望为多发性硬化、亨廷顿病、儿童罕见脑白质病等神经系统疾病的新疗法研发铺平道路。
该研究的详细成果近期发表于《自然·生物技术》（Nature Biotechnology），论文题为《利用工程化AAV载体与胶质淋巴递送策略在体高效靶向人胶质祖细胞（glial progenitor cell）》，研究由罗切斯特大学医学中心与哥本哈根大学的科学家共同完成。
尽管该平台可将治疗基因广泛递送至全脑，但其具有人胶质细胞优先靶向性。本研究通讯作者、罗切斯特大学转化神经医学中心联合主任Steve Goldman医学/哲学博士长期致力于胶质细胞研究，阐明其在疾病进展与损伤修复中的作用。此前其实验室已构建人胶质祖细胞模型，明确了胶质功能异常与神经系统疾病的关联：例如在亨廷顿病研究中，该团队证实健康人胶质祖细胞可竞争性取代脑内的病变细胞。
“过去十年的研究表明，胶质功能异常是众多神经系统疾病的核心驱动因素，这一认知催生了对能够安全、高效将治疗组分递送至全脑胶质细胞的工具的迫切需求。”Goldman表示。
本研究让科研人员向这一目标迈进了重要一步。具体来看，Goldman及其团队通过对5型AAV（AAV5）载体的衣壳进行定点小幅突变，构建了修饰后的AAV5载体文库。随后他们在移植了人胶质祖细胞的小鼠模型中开展载体筛选，通过追踪载体的分布与感染情况，筛选出可最高效感染人胶质祖细胞及其子代细胞（包括星形胶质细胞、少突胶质细胞）的候选载体。
“人细胞与小鼠细胞的分子特征存在显著差异，且细胞在脑内的生理行为与体外培养条件下也完全不同，”Goldman解释道，“通过在生理相关的体内条件下筛选载体，我们得以鉴定出对人胶质细胞具有高靶向偏好性的候选载体。”
随后研究团队着力优化AAV的全脑递送效率，为此他们采用了胶质淋巴系统——这是脑内由充满脑脊液的通路构成的特化网络，可通过脑脊液在脑实质内的循环清除代谢废物。研究人员将改造后的AAV递送至小脑延髓池（脑底部的脑脊液储留腔隙），同时采用高渗处理提升胶质淋巴网络对液体的摄取效率。该策略可将载体广泛分布至全脑组织，同时可在很大程度上规避血脑屏障的阻碍，降低肝脏等外周器官的载体暴露量。
“胶质淋巴系统正在革新我们对脑部药物递送的认知，”Goldman表示，“我们无需迫使药物从血流中穿透血脑屏障，而是可以利用脑自身的运输通路，将药物更高效地递送至靶部位。”
该策略的近期适用场景为儿童溶酶体贮积症及其他因胶质细胞缺乏关键酶导致的遗传性疾病，即具有明确生物学靶点的脑白质疾病。长远来看，该方案可支持多发性硬化、年龄相关性脑白质丢失、亨廷顿病等存在胶质功能异常的神经退行性疾病的新疗法开发。
“我们展望未来可以为特定疾病、特定细胞群定制设计对应的递送载体，”Goldman表示，其团队已经在探索利用人工智能设计具有特定靶向特性的病毒衣壳的可行性，“本研究证实，将靶向载体工程化改造与胶质淋巴递送策略相结合，我们正逐步将这一愿景转化为现实。”
专业注释
- 胶质淋巴系统：脑内介导脑脊液循环与代谢废物清除的特化通路
- 胶质祖细胞：可分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞的神经前体细胞
- 小脑延髓池：颅后窝底部、小脑与延髓之间的脑脊液储留腔隙