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麦克马斯特大学的研究人员利用噬菌体的微生物靶向特性，开发了一种克罗恩病辅助疗法，可特异性抑制驱动肠道炎症的大肠杆菌（E. coli）致病性，同时不会破坏肠道微生态的整体稳态。研究团队证实，在克罗恩病小鼠模型中，该噬菌体疗法还可提升低剂量常规皮质类固醇的应答效果，提示该疗法既可改善治疗结局，又能降低标准疗法的副作用风险。
该研究的资深作者兼共同通讯作者、麦克马斯特大学医学系教授、法恩科姆家族消化健康研究所所长Elena F. Verdu博士及其团队的相关成果发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine），论文题为《噬菌体干预通过降低克罗恩病相关致病菌毒力改善结肠炎及皮质类固醇应答》，文中指出：“基于噬菌体的疗法可降低细菌毒力相关机制，且不会显著破坏微生态平衡，契合炎症性肠病（IBD）的个性化微生物治疗理念。”
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC），是一类存在明确微生物驱动因素的胃肠道慢性炎症性疾病，患者通常存在肠道微生态的精细稳态失衡。作者在文中表示：“最新研究表明，肠道菌群的组成与功能改变可早于克罗恩病发病最长5年出现。”但他们同时指出：“目前的临床药物主要聚焦于抑制症状和炎症反应，部分患者治疗失效的原因之一是现有疗法未针对潜在的微生物驱动因素。”
克罗恩病患者肠道内通常定植有黏附侵袭性大肠杆菌（adherent-invasive E. coli, AIEC），这类菌株可黏附并侵入肠道上皮细胞。研究团队指出：“AIEC与其他IBD相关菌群的区别在于其具备黏附、侵入肠道上皮细胞并在胞内存活的能力。”临床医生有时会在患者症状发作期开具抗生素以靶向清除这类细菌，但抗生素并非长期解决方案：其缺乏靶向特异性，会进一步扰乱肠道微生态，频繁使用还会引发多种副作用。
AIEC的鉴定与选择性靶向存在较高难度，这也使其成为精准微生态疗法的重要测试靶点。Verdu表示：“其中一项挑战在于，AIEC是通过功能表型定义的，而非仅通过微生物组分析的物种分类结果界定。要鉴定AIEC，我们需要检测其行为特征，比如黏附侵入肠道细胞、在免疫细胞内持续存活的能力。”
Verdu与论文第一作者、法恩科姆家族消化健康研究所的Kyle Jackson博士及其团队提出假说，认为可利用噬菌体突破上述技术瓶颈，中和致病大肠杆菌的毒力。共同作者、化学工程系与生物医学工程学院副教授Zeinab Hosseinidoust博士解释道：“噬菌体的作用符合锁钥匹配原理——每一种噬菌体仅能靶向特定细菌。这种精准性为我们提供了一种不会破坏整体肠道微生态的干预策略。”
作者在文中指出，利用噬菌体靶向促炎细菌的概念目前已进入临床试验阶段：“市售噬菌体‘鸡尾酒’制剂目前正在开展针对IBD相关促炎菌群的临床试验（临床试验编号NCT04737876与NCT03808103），这些试验的靶向对象是黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）——与病情缓解期患者或健康人群相比，AIEC在活动性克罗恩病患者体内的丰度显著升高。”
在本次新发表的研究中，研究团队构建了携带明确微生态组成的克罗恩病小鼠模型，随后对噬菌体文库进行筛选，寻找可感染从克罗恩病患者体内分离的大肠杆菌菌株NRG857c的噬菌体。
研究结果显示，该干预策略可显著缓解肠道炎症。噬菌体并未完全清除靶细菌，而是通过抑制一种帮助AIEC黏附于肠道黏膜、触发免疫应答的分子“锚钩”，改变了细菌的行为表型。当该毒力机制被关闭后，炎症反应随之消退。
其中编号为HER259的噬菌体可通过感染AIEC，关闭名为fimS的基因区域，进而抑制细菌毒力。该基因区域可调控FimH蛋白的表达，FimH是介导细菌黏附于细胞、触发炎症反应的关键分子。
【注释1】悉生动物模型指携带明确已知微生物组成的实验动物模型
【注释2】fimS为调控1型菌毛表达的开关基因，FimH为1型菌毛黏附亚基
作者在文中写道：“HER259可改善悉生动物模型的结肠炎症状，降低AIEC菌株NRG857c的毒力，包括通过将fimS启动子翻转至‘关闭’构象抑制FimH黏附素的表达。停止HER259治疗后，fimS启动子构象恢复，结肠炎再次发作。”
Hosseinidoust指出：“细菌仍然存在，但失去了驱动炎症的特征表型。我们可以将其类比为拔掉了致病菌的几颗‘牙齿’，使其无法再造成严重损伤。”作者同时强调，停止HER259治疗后fimS启动子构象恢复，结肠炎会再次激活。
研究人员还发现，噬菌体疗法可提升IBD常用类固醇治疗药物布地奈德的疗效。当与噬菌体联用时，低于标准剂量的布地奈德即可达到与高剂量单药治疗相当的获益。
研究团队指出，HER259噬菌体可增强亚治疗剂量布地奈德的疗效，且该效应不依赖于微生物的药物代谢能力。此前已有研究证实噬菌体可提升抗生素的疗效，但本次研究是首次报道噬菌体与非抗生素类药物之间存在正向协同作用。
“综上，我们以噬菌体HER259和促炎菌株NRG857c作为模式噬菌体-致病菌配对体系，揭示了一种此前未知的机制：靶向噬菌体疗法可破坏克罗恩病相关大肠杆菌菌株的关键毒力标志物，减轻急慢性结肠炎，预防病情复发，同时提升布地奈德的治疗应答效果。”
上述研究结果为IBD的精准医疗策略提供了新方向。噬菌体靶向的细菌功能表型可通过粪便样本检测，且研究发现该表型在部分克罗恩病患者体内水平更高，提示可通过该标志物筛选最有可能从该疗法中获益的患者。
Verdu表示：“如果我们能鉴定出哪些患者携带这类有害的细菌功能表型，未来就可以采用专门设计的靶向疗法降低其活性。”Hosseinidoust补充道：“这正是个性化医疗的应有之义：为合适的患者匹配恰当的生物工具。”
该团队的下一步研究计划包括评估来自IBD患者的更广泛菌株集合，开发噬菌体组合制剂，相关工作将推动该疗法向人体临床试验阶段迈进。