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能够以分子精度识别并杀伤肿瘤细胞的抗癌药物已重塑了肿瘤学领域的诊疗格局，但当肿瘤发生演化、异质性分化，或不再表达对应的分子靶点时，这类药物的疗效便会大幅下降。目前，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员公布了一种模块化“点击组装”策略，可在体内增强这类疗法的效力，使其可同时靶向多个肿瘤靶点，逆转小鼠模型的耐药性。
这项发表于《自然》（Nature）的研究题为《体内模块化抗体-ADC点击反应用于逆转肿瘤耐药》，提出了一种生物正交连接策略，可构建双靶向抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC），提升肿瘤富集能力与治疗效力。在胰腺癌、胃癌与乳腺癌模型中，该策略可延缓甚至阻断肿瘤进展——即便在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）表达水平低、极低或异质性表达的肿瘤中也有效，而这类肿瘤正是常规HER2靶向ADC的治疗盲区。
该研究的通讯作者、华盛顿大学医学院马林克罗特放射学研究所放射学助理教授Patrícia M. Ribeiro Pereira博士表示：“我们的研究证实，两种肿瘤靶向抗体在体内结合后，可更高效地富集于肿瘤部位，提升治疗应答率。这一研究成果极具前景，因为我们无需为每个治疗靶点开发全新的药物平台，可对已上市的抗体进行改造优化，提升治疗效果。”
该团队的策略名为“抗体-ADC点击”，依赖于反式环辛烯（trans-cyclooctene, TCO）与四嗪基团之间的快速连接反应。本研究中，一种抗体（如靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的帕尼单抗）经TCO修饰，另一种抗体或ADC（如德曲妥珠单抗，trastuzumab-deruxtecan, T-DXd）携带四嗪基团。序贯给药后，两种组分发生“点击”反应，形成高阶复合物，可更高效地被细胞内吞，递送更多细胞毒性有效载荷。
论文直白地指出了现有技术的局限性：“ADC的疗效始终受限于其仅能靶向单一抗原的特性，这一缺陷限制了肿瘤靶向效率，还会在抗原表达不稳定、表达量低的异质性肿瘤中诱导耐药。”作者表示，该点击策略“为异质性肿瘤的靶向药物递送提供了一种模块化、可转化的优化方案”。
在携带HER2与EGFR表达不匹配肿瘤的小鼠模型中，点击组装形成的ADC在肿瘤部位的富集水平较常规ADC最高提升3.2倍。
模块化是该技术的核心优势。Ribeiro Pereira补充道：“随着我们对治疗耐药驱动因素的认知不断深入，该策略具备极高的灵活性，可适配新的肿瘤靶点。”
后续研究将在推进临床转化前，对该点击ADC平台进行进一步开发与优化，同时拓展平台的适应症覆盖范围，针对极难治疗的肿瘤类型进行开发。Ribeiro Pereira表示：“我们正在优化这一工具，帮助抗体抵达通常极难治疗的肿瘤部位，比如脑肿瘤。”
【专业注释】
1. 生物正交连接：活体内无内源性干扰的特异性化学连接反应
2. 细胞毒性有效载荷：ADC中负责杀伤肿瘤细胞的毒性药物组分
3. 异质性表达：同一肿瘤内不同细胞的靶标蛋白表达水平存在差异的现象