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I期临床试验结果显示，一款靶向常见KRAS突变的胰腺癌预防性疫苗在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）高风险受试者中安全性良好，且可在90%的受试者体内诱导KRAS特异性T细胞应答。中位随访16.5个月后，所有受试者均未罹患胰腺癌，部分受试者的癌前病变出现缩小或停止生长。本研究首次在人体中验证了疫苗用于胰腺癌阻断的概念可行性。
该研究成果发表于《癌症发现》（Cancer Discovery），论文题为《突变型KRAS疫苗用于高风险人群胰腺癌阻断的首次人体试验》。
胰腺导管腺癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率极低。约10%的病例与遗传易感相关，由可亲代传递的特定癌症易感基因致病性突变导致。该疾病由胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状黏液性肿瘤等前驱病变逐步进展而来。
约翰·霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心肿瘤学副教授Neeha Zaidi医学博士表示：“因遗传易感或影像学检出可疑胰腺病变的高风险人群通常需接受定期监测，随访病变随时间的变化。若高度怀疑病变发生癌变或检出早期癌症，当前的标准治疗方案为手术切除。但术后复发率最高可达80%，且许多胰腺癌前驱病变为显微级，无法通过影像学检出。”
研究人员试图探索通过非侵入性方式阻断癌症进展，是否可为高危人群提供预防胰腺导管腺癌、提升生存率的有效策略。约翰·霍普金斯大学西德尼·基梅尔综合癌症中心副主任、美国癌症研究协会会士（FAACR）Elizabeth Jaffee医学博士指出：“预防与阻断可挽救生命，降低癌症发生进展相关的疾病负担。对于早发率持续升高、且缺乏有效早检手段的癌种而言，这一策略尤为重要。”
KRAS基因突变是超过90%胰腺导管腺癌的主要致癌驱动因素。研究人员此前开发了mKRAS-VAX，这是一款通用型合成长肽疫苗，靶向胰腺导管腺癌及绝大多数胰腺癌前病变中存在的6种最常见KRAS突变。
在本次新研究中，研究团队开展了一项I期临床试验，在20名因遗传易感、且影像学检出胰腺病变（通常为小型囊肿）的胰腺导管腺癌高风险受试者中评估mKRAS-VAX疫苗的接种效果。
Jaffee表示：“本研究的目标是验证疫苗的安全性，以及其诱导持久免疫应答的能力。”她补充道，本试验的开展基于临床前研究数据：在KRAS驱动胰腺癌的基因工程小鼠模型中，靶向KRAS的疫苗可阻断早期癌前病变的进展。
受试者按照初免-加强免疫策略皮下接种mKRAS-VAX，分别在第1、3、5周给予初免剂量，第13周给予加强剂量。研究人员在不同时间点采集受试者血液，并提供可选的年度随访以开展长期免疫监测。
结果显示，90%的受试者体内产生了针对突变型KRAS的效应T细胞及中枢记忆T细胞应答。这些应答在接种后最长2年内仍可在外周血中检出。Zaidi表示：“在评估癌症阻断潜力时，这种长效应答尤为关键，因为癌症阻断需要长期的免疫保护。此外，该疫苗安全性良好、受试者耐受度佳，支持其在更大规模的癌症阻断研究中应用。”
中位随访16.5个月后，所有接种疫苗的受试者均未发生癌症。研究人员将囊肿大小变化作为探索性临床终点进行评估，结果显示接种组受试者的囊肿缩小或消失比例（37.5%）高于特征匹配的未接种队列（6.8%）。
Jaffee总结道：“本研究凸显了我们需要更多资金支持，以开发可在高危人群中阻断、预防癌症发生的策略。我们还需开展更多研究，以确定最优的疫苗方案、最佳靶点及理想的接种时机。”
作者指出，本研究的局限性包括样本量较小，且试验设计未以评估疫苗的临床疗效为终点。约翰·霍普金斯大学医学院病理学、内科学与肿瘤学教授、Sol Goldman胰腺癌研究讲席教授Michael G. Goggins医学博士表示：“我们观察到胰腺囊肿稳定或消退的现象，与KRAS特异性T细胞应答的诱导及持久性存在相关性。但仍需更大规模的研究验证该效应确实由疫苗介导。”
专业注释
- 癌症阻断：在癌症进展前干预阻断其进程的防控策略
- 初免-加强免疫：序贯免疫诱导强效长效免疫应答的接种方案
- 中枢记忆T细胞：可长期存续、快速响应抗原二次暴露的T细胞亚群