1. 领域背景与文献
文献英文标题：AdvanTIG-206: a phase II, randomized study of ociperlimab plus tislelizumab and BAT1706 (bevacizumab biosimilar) versus tislelizumab and BAT1706 in first-line hepatocellular carcinoma；
发表期刊：未明确提供；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤学-消化系统肿瘤（肝细胞癌）
肝细胞癌是全球第六大常见癌症、第三大癌症致死原因，其治疗领域的发展历经关键节点：索拉非尼作为不可切除或转移性肝细胞癌的标准治疗方案沿用近20年，但患者耐受性较差；2020年IMbrave150研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可显著提升患者总生存期，开启了免疫联合抗血管生成治疗的一线时代；随后HIMALAYA研究的双免疫方案（度伐利尤单抗联合tremelimumab）、RATIONALE-301研究的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（非劣效于索拉非尼）进一步丰富了一线治疗选择。当前研究热点聚焦于免疫检查点抑制剂的新型联合策略，针对TIGIT、LAG-3等共抑制靶点的联合治疗成为探索方向，旨在进一步提升免疫治疗的响应率。领域内未解决的核心问题包括：部分患者对现有免疫联合治疗响应不佳，TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1+抗VEGF在肝细胞癌中的疗效尚未经大样本随机研究验证，存在明确的研究空白。本研究正是针对这一空白开展，旨在评估奥西珀利单抗（高特异性抗TIGIT单抗）联合替雷利珠单抗及BAT1706（贝伐珠单抗生物类似药）一线治疗晚期肝细胞癌的疗效与安全性，直接对比替雷利珠单抗联合BAT1706的方案，为TIGIT靶点在肝癌中的临床应用提供循证依据。
2. 文献综述解析
作者以肝细胞癌一线治疗的发展脉络为基础，按治疗靶点与方案类型分类，系统梳理了现有标准治疗与新兴免疫联合治疗的研究现状，重点聚焦TIGIT靶点的联合治疗潜力，明确现有研究的优势与局限性，进而引出本研究的必要性。
作者首先总结了传统靶向治疗的局限性，索拉非尼虽为长期标准治疗，但患者耐受性差，生存获益有限；随后梳理了免疫治疗的突破性进展：IMbrave150研究确立了PD-L1+贝伐珠单抗的一线地位，HIMALAYA研究的双免疫方案展现出不劣于索拉非尼的生存获益，RATIONALE-301研究证实替雷利珠单抗非劣效于索拉非尼，为PD-1抑制剂单药一线治疗提供了依据。针对TIGIT靶点的研究，作者指出临床前模型中TIGIT与PD-1的联合抑制可协同抑制肝癌生长，已有的Morpheus-Liver研究显示抗TIGIT单抗tiragolumab联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的ORR显著高于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，但该结果尚未经关键试验验证；同时TIGIT/PD-1双特异性抗体如rilvegostomig的研发正在推进，期望兼具疗效与安全性优势。现有研究的优势在于免疫联合治疗显著改善了肝癌患者的生存结局，局限性在于部分联合方案的疗效缺乏大样本随机研究的验证，且TIGIT抑制剂联合PD-1+抗VEGF在肝癌中的疗效仍存在不确定性。
本研究的创新价值在于，它是少数针对TIGIT抑制剂联合PD-1+抗VEGF一线治疗晚期肝细胞癌的随机II期研究，通过直接头对头对比加与不加TIGIT抑制剂的方案，明确了奥西珀利单抗的加入未能提升替雷利珠单抗联合BAT1706的疗效，为该类联合方案的临床应用提供了直接的循证医学证据，弥补了领域内针对该特定联合方案的研究空白。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究的核心目标是评估奥西珀利单抗联合替雷利珠单抗及BAT1706一线治疗晚期肝细胞癌的疗效与安全性，对比替雷利珠单抗联合BAT1706的方案；核心科学问题是TIGIT抑制剂的加入是否能增强PD-1+抗VEGF方案的抗肿瘤活性；技术路线遵循“患者入组→随机分组→治疗干预→疗效与安全性评估→生物标志物探索”的闭环逻辑，采用随机、开放标签、多中心的II期研究设计。
3.1 患者入组与分组
该环节的核心目标是筛选符合条件的晚期肝细胞癌患者，按2:1比例分配至试验组与对照组，确保组间基线特征均衡，以保证研究结果的可靠性。入组标准包括年龄≥18岁、组织学确诊的晚期肝细胞癌（BCLC B期无法接受局部治疗或进展，或BCLC C期）、未接受过系统抗肿瘤治疗、存在可测量病灶（RECIST v1.1）、ECOG体能状态评分≤1、器官功能良好；排除标准包括特殊病理类型（纤维板层型、肉瘤样型、混合胆管细胞癌）、门静脉主干或下腔静脉癌栓、既往免疫检查点抑制剂或贝伐珠单抗治疗史、28天内接受过手术或局部治疗、活动性自身免疫病、2年内其他活动性恶性肿瘤等。采用区组随机化方法，按PD-L1肿瘤区域阳性率（TAP<1% vs ≥1%）和大血管侵犯/肝外转移（存在vs不存在）分层，通过交互式响应系统将患者分配至试验组（奥西珀利单抗900mg静脉输注每3周一次+替雷利珠单抗200mg每3周一次+BAT1706 15mg/kg每3周一次）或对照组（替雷利珠单抗200mg每3周一次+BAT1706 15mg/kg每3周一次）。最终共入组94例患者，试验组62例，对照组32例，组间基线特征（包括年龄、性别、PD-L1表达、大血管侵犯、肝外转移等）均衡可比，为两组疗效与安全性的对比奠定了基础。实验所用关键产品：奥西珀利单抗（抗TIGIT单抗）、替雷利珠单抗（抗PD-1单抗）、BAT1706（贝伐珠单抗生物类似药）；PD-L1 TAP检测采用VENTANA® PD-L1 (SP263) 检测试剂（罗氏诊断，巴塞尔，瑞士），TIGIT表达检测采用罗氏SP410检测试剂。
3.2 疗效评估
该环节的核心目标是评估两组治疗方案的抗肿瘤疗效，明确TIGIT抑制剂的加入是否能提升疗效。疗效评估采用影像学检查，随机前≤28天进行基线影像学检查，治疗期间前48周每6周（±7天）进行一次肿瘤评估，之后每12周（±7天）一次，依据RECIST v1.1标准由研究者评估疗效。主要终点为确认的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。结果显示，试验组确认ORR为37.1%（95%置信区间25.2–50.3，n=62），对照组为40.6%（95%置信区间23.7–59.4，n=32），风险差异为-3.9%（95%置信区间-25.5–17.7），两组无统计学差异；中位DOR试验组为12.6个月（95%置信区间6.9–无法估算，n=62），对照组为12.4个月（95%置信区间5.4–无法估算，n=32）；中位TTR试验组为2.8个月（范围1.2–6.9，n=62），对照组为4.2个月（范围1.4–8.3，n=32）；DCR试验组为77.4%（95%置信区间65.0–87.1，n=62），对照组为71.9%（95%置信区间53.3–86.3，n=32）；CBR试验组为59.7%（95%置信区间46.4–71.9，n=62），对照组为56.3%（95%置信区间37.7–73.6，n=32）；中位PFS试验组为8.3个月（95%置信区间5.5–10.3，n=62），对照组为6.9个月（95%置信区间4.1–17.4，n=32），分层风险比为1.11（95%置信区间0.66–1.88）；中位OS试验组为19.7个月（95%置信区间18.4–无法估算，n=62），对照组为22.9个月（95%置信区间14.4–无法估算，n=32），分层风险比为1.01（95%置信区间0.53–1.93）。亚组分析显示，PD-L1 TAP≥1%的患者中，试验组ORR数值上高于对照组（48.3% vs 35.7%），而PD-L1 TAP<1%的患者则相反；TIGIT表达≥1%的患者两组ORR均为37.5%，TIGIT表达<1%的患者对照组ORR数值更高（43.8% vs 32.1%），但由于亚组样本量较小，结果需谨慎解读。文献未提及具体疗效评估相关的试剂/仪器，领域常规使用影像学检查设备（如计算机断层扫描CT、磁共振成像MRI）及RECIST v1.1疗效评估标准。
3.3 安全性评估
该环节的核心目标是评估两组治疗方案的安全性与耐受性，明确TIGIT抑制剂的加入是否会增加毒性。安全性评估通过监测所有治疗期间的不良事件，采用MedDRA v26.0进行术语分类，NCI-CTCAE v5.0进行严重程度分级，记录治疗相关不良事件（TEAEs）、免疫介导的不良事件、输注反应等，随访至最后一剂药物后30天（TEAEs）或90天（免疫介导AEs）。结果显示，所有患者均出现至少1例TEAE，试验组90.3%（n=62）的患者出现治疗相关TEAEs，对照组为80.6%（n=32）；试验组≥3级治疗相关TEAEs发生率为59.7%（n=62），对照组为32.3%（n=32）；试验组治疗相关TEAEs导致停药的比例为22.6%（n=62），对照组为9.7%（n=32）；试验组4.8%（n=62）的患者出现治疗相关致死性TEAEs，包括上消化道穿孔、脑缺血、肝炎，对照组无此类事件；免疫介导AEs发生率试验组为50.0%（n=62），对照组为45.2%（n=32），其中试验组免疫介导性肺炎（6.5% vs 0%）与免疫介导性皮肤不良反应（37.1% vs 22.6%）的发生率较对照组高出5%以上；仅试验组1例患者出现输注反应。常见的TEAEs包括蛋白尿、高血压、AST升高，与现有免疫联合抗VEGF方案的安全性特征一致，未发现新的安全信号。文献未提及具体安全性评估相关的试剂/仪器，领域常规使用临床实验室检测设备（如全自动生化分析仪、血细胞分析仪）及不良事件分级标准。
3.4 生物标志物探索
该环节的核心目标是探索与治疗响应相关的生物标志物，为后续精准治疗提供依据。研究采用集中检测的方法，对入组患者的基线肿瘤样本进行PD-L1 TAP检测（VENTANA® PD-L1 (SP263) 检测试剂）与免疫细胞上的TIGIT表达检测（罗氏SP410检测试剂），分析其与疗效终点的相关性。结果显示，PD-L1与TIGIT表达水平与疗效的关联在不同亚组中存在差异，但由于样本量较小，尚未明确可稳定预测治疗响应的生物标志物，需在更大样本量的研究中进一步验证。实验所用关键产品：VENTANA® PD-L1 (SP263) 检测试剂（罗氏诊断，巴塞尔，瑞士）、罗氏SP410 TIGIT检测试剂。
4. Biomarker 研究及发现成果
本研究聚焦的Biomarker包括PD-L1肿瘤区域阳性率（TAP）与免疫细胞上的TIGIT表达，采用基线肿瘤组织样本集中检测结合疗效亚组分析的逻辑，探索其与治疗响应的相关性，但尚未明确可预测疗效的特异性生物标志物。
Biomarker的来源为入组患者的基线肿瘤组织样本，PD-L1 TAP采用VENTANA® PD-L1 (SP263) 检测试剂进行集中检测，TIGIT表达采用罗氏SP410检测试剂进行集中检测；验证方法为通过亚组分析，对比不同Biomarker表达水平患者的客观缓解率、无进展生存期等疗效终点，评估其与治疗响应的关联。文献未明确提供该Biomarker的特异性与敏感性数据，基于图表趋势推测，PD-L1与TIGIT表达对疗效的预测价值存在亚组差异，但缺乏统计学显著性支持。
核心成果方面，PD-L1 TAP≥1%的患者中，试验组ORR数值上高于对照组（48.3% vs 35.7%），而PD-L1 TAP<1%的患者则呈现相反趋势；TIGIT表达≥1%的患者两组ORR均为37.5%，TIGIT表达<1%的患者对照组ORR数值更高（43.8% vs 32.1%）。本研究的创新性在于首次在随机对照研究中探索了TIGIT表达与PD-1+抗VEGF联合TIGIT抑制剂治疗肝癌疗效的关联，但由于亚组样本量较小（文献未明确提供各亚组样本量，基于整体入组量推测），未达到统计学显著性（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测），尚未能确立可预测疗效的Biomarker。推测：未来需在更大样本量的研究中进一步验证PD-L1与TIGIT表达的预测价值，或探索其他联合生物标志物以提升预测准确性。