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加州大学洛杉矶分校（UCLA）健康中心研究人员牵头开展的一项临床前研究结果显示，小鼠孕期炎症可诱发后代出现类自闭症的脑功能及行为改变，且成年后短期给予免疫抑制药物雷帕霉素（rapamycin）可快速、暂时性逆转上述改变。
该研究表明，单次雷帕霉素给药可快速改善脑过度激活、癫痫发作风险升高、感觉敏感性异常、重复刻板行为及脑功能网络结构异常等病理改变。但雷帕霉素本身并不适合作为人类治疗候选药物：研究发现其作用具有时效性，重复给药会失效，且长期使用存在潜在毒性。不过研究人员指出，该研究结果证实部分自闭症相关脑改变在成年期仍具备治疗可行性，为后续开发靶向致病通路而非仅缓解症状的治疗方案提供了方向。
“这些结果重新定义了自闭症相关症状的治疗思路”，UCLA神经外科系副教授Janel Le Belle博士表示，“如果成人大脑仍具备功能正常化的能力，那么无需纠正潜在的结构差异即可有效改善自闭症的部分特征。” Le Belle是该研究发表在《自然·通讯》（Nature Communications）的论文第一作者，论文标题为《雷帕霉素急性治疗揭示母体炎症小鼠模型中不同的功能异常机制》。
作者指出，神经发育障碍由宫内或生命早期脑发育受阻所致，遗传、环境、表观遗传及免疫学因素均参与其复杂发病过程。既往研究显示，孕期经历炎症的母代，其后代出现重复刻板行为、社交障碍等自闭症相关特征，以及脑过度生长、感觉加工异常的风险更高，且上述异常会持续至成年期。研究者表示：“小鼠妊娠早期的母体炎症反应（maternal inflammatory response, MIR）可诱发一系列与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）相关的生理及行为改变。”
既往小鼠自闭症研究显示，雷帕霉素可通过抑制调控细胞生长与增殖的过度激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路改善症状。但目前尚不明确上述脑改变在成年期是否仍可被调控，以及雷帕霉素的获益来自长期结构修复还是快速功能改变。研究团队表示：“我们旨在揭示成年期mTOR抑制作用的潜在机制，这类治疗的目标并非预防或逆转脑结构异常。”
在本次新发表的研究中，研究人员在妊娠早期给予孕鼠低剂量轻度炎症刺激，该剂量不足以使母鼠出现明显患病表现。其后代后续出现慢性脑及全身炎症、轻度脑过度生长、mTOR通路细胞信号过度激活、脑功能网络连接紊乱及自闭症相关行为表型。
当研究人员给成年后代单次注射雷帕霉素后，几乎所有检测指标均出现快速改善：异常放电的神经元恢复静息、癫痫易感性降低、此前信号传递异常的脑区重组为更典型的功能模式，重复刻板行为及感觉高反应性也得到缓解。上述改变在给药后约2小时内即可出现，速度远快于通常需要更长时间的脑突触物理重塑过程，因此无法用该机制解释。
该研究通讯作者、UCLA塞梅尔神经科学与人类行为研究所智力与发育障碍研究中心主任Harley Kornblum医学博士/博士表示：“短时间内实现的功能正常化程度提示了潜在治疗的全新作用机制。这表明即使早期发育导致的潜在结构改变仍然存在，成年大脑的适应性可能比我们此前假设的更强。这提示未来的治疗方案可以将脑功能环路而非仅脑物理结构作为靶点。”
为明确雷帕霉素快速起效的机制，研究人员检测了治疗前后脑细胞的基因活性。结果显示，雷帕霉素可逆转自闭症、癫痫及离子通道功能相关基因的异常表达，该效应在兴奋性神经元中尤为显著，提示该药物通过快速重平衡脑细胞兴奋性发挥作用，而非修复脑结构差异。
研究结果提示，mTOR通路活性、脑网络结构及神经元兴奋水平可作为未来治疗的潜在靶点，用于改善感觉高反应性等特定自闭症症状——感觉高反应性是自闭症常见但治疗难度较高的症状。作者指出：“我们的研究证实，mTOR通路失调驱动了母体炎症反应模型后代的脑发育异常，但成年大脑仍可实现快速功能正常化，挽救ASD核心及共病相关的脑与行为表型。”
UCLA神经外科系共同通讯作者Neil Harris博士提醒，研究结果显示该治疗作用具有暂时性，每日给药数周后会产生药物耐受性。再加上雷帕霉素本身高毒性风险，且研究仅在小鼠中开展，因此该药不适合广泛应用于人类。Harris表示：“该研究的意义在于指向了感觉环路神经调控、平衡神经元兴奋-抑制水平等全新治疗靶点，而非将雷帕霉素本身作为治疗方案。” 作者在论文中进一步指出：“恢复兴奋/抑制失衡及感觉功能网络模块化特征，可能是治疗多种ASD表型的重要靶点。”
专业注释
- mTOR通路：调控细胞生长、增殖、代谢的核心信号通路
- 兴奋/抑制失衡：自闭症等神经发育障碍核心病理特征
- 功能表型：生物个体可观测的生理、行为特征表现