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阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，但目前学界对驱动其进展的多数分子机制仍知之甚少。尽管研究人员已梳理了不同类型脑细胞的基因活性变化，但基因组三维构象（3D genome）如何调控这些变化仍是核心未解问题。目前，研究人员已证实阿尔茨海默病中基因组折叠的改变与基因调控紊乱相关，为神经退行性疾病的生物学机制研究提供了新的认知维度。
该研究成果发表于《科学》（Science），题为《单细胞多组学关联阿尔茨海默病的三维基因组与转录组改变》，由卡内基梅隆大学计算机学院、匹兹堡大学医学院、华盛顿大学及合作机构的研究人员共同完成。研究团队利用单细胞多组学（single-cell multiomics）、空间转录组学（spatial transcriptomics）与人工智能（AI）技术，构建了阿尔茨海默病中关联基因组结构、基因表达与组织架构的多尺度视图。
为探究基因组架构在阿尔茨海默病中的作用，研究人员分析了阿尔茨海默病患者与健康对照的死后前额叶皮层组织。他们采用GAGE-seq（测序法解析基因组架构与基因表达）技术，该技术可在同一单细胞中同时检测基因表达与基因组的物理相互作用。研究团队将上述数据与染色质开放性数据、空间转录组图谱，以及名为Hicformer的Transformer架构AI模型相结合——该模型可整合DNA序列与三维基因组特征，预测细胞类型特异性的基因活性。
研究发现，大脑主要细胞类型的染色质组织均存在广泛改变。论文显示，阿尔茨海默病与基因组内“短程相互作用减少、长程相互作用增加”相关。活化与失活的基因组区域的混合程度也有所升高，与区室分隔减弱的特征一致。研究人员证实，这些结构改变与疾病相关通路涉及的细胞类型特异性基因表达程序改变存在关联。
研究人员还观察到启动子近端相互作用减弱、调控元件发生改变，同时存在小胶质细胞衰老相关激活、女性患者X连锁基因的性别依赖性表达失调的证据。将分子数据与空间转录组数据整合后发现，病变脑组织中细胞邻域发生改变，基因程序的协同调控紊乱。作者指出，该研究结果通过统一的多模态分析，实现了基因组结构、基因调控与组织架构的关联。
作者表示，他们构建的预测模型Hicformer还证实，“三维基因组特征可提供DNA序列本身不具备的信息，用于解释阿尔茨海默病相关的基因表达模式，从而可对通过染色质互作发挥调控效应的远端调控元件进行优先级排序”。
“在同一细胞中同时检测基因活性与基因组折叠，可使我们直接将染色体结构与疾病相关基因程序相关联。”卡内基梅隆大学计算生物学系项目科学家、共同第一作者杨张（Yang Zhang）博士表示，“在多种脑细胞中，这种成对的检测结果揭示了阿尔茨海默病三维基因组重组的一致特征，为后续机制研究与治疗靶点探索的调控区域优先级排序提供了依据。”
研究人员得出结论，基因组折叠是此前未被充分重视的、与阿尔茨海默病病理相关的调控层级。该研究构建了关联三维基因组重塑、基因表达与组织架构的详细图谱，为后续实验明确哪些结构改变直接驱动疾病进展提供了框架，也可为未来的治疗方向提供线索。
“阿尔茨海默病无法通过单一层面的研究被解析，”通讯作者、卡内基梅隆大学Ray与Stephanie Lane讲席计算生物学教授马坚（Jian Ma）博士表示，“基因组三维结构是连接DNA序列与基因活性的基础调控层级。通过整合基因组折叠、细胞状态与组织微环境信息，我们可以不再局限于梳理疾病相关变化，而是进一步理解这些变化如何互作，以及后续应验证哪些调控机制。”
专业注释
- 三维基因组：细胞核内基因组的空间折叠构象，负责调控基因表达
- GAGE-seq：可同时检测单细胞基因组互作与基因表达的测序技术
- 空间转录组学：保留细胞原位空间位置信息的转录组检测技术
原文说明
原文末尾重复出现语句“Alzheimer’s disease cannot be understood one layer at a time.”，疑似排版冗余，翻译时仅保留一次。