图注：图片来源：Juan Gaertner/科学图片库/Getty Images
阿尔茨海默病（AD）及多种其他神经退行性疾病存在共同的致病诱因：正常情况下tau蛋白可稳定神经系统网络内神经元的微管丝，而在这类疾病中，tau蛋白会形成有毒缠结，逐步破坏其原本应维持的神经环路。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的科学家现已证实，另一种名为分拣蛋白相关受体含低密度脂蛋白受体A类重复序列（SORLA，Sortilin-related receptor containing LDLR class A repeats）的蛋白可抵御这些致死性病理改变的损伤效应。团队在小鼠中开展的研究结果提示，未来研究或可开发出能够增强该蛋白脑保护能力的新型疗法。
该团队的研究论文发表于《科学·进展》（Science Advances），通讯作者为桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所神经系统疾病中心助理教授Timothy Huang博士，论文题为《SORLA上调可抑制老年tau蛋白病小鼠脑内的病理效应》，研究团队在文中总结称：“上述发现揭示了SORLA在tau蛋白病（tauopathy）发病机制多个环节中的保护作用，凸显了其作为治疗靶点的潜力。”
正常生理状态下，tau蛋白广泛分布于脑及神经系统中，参与维持神经元轴突的形态与结构。但在包括阿尔茨海默病在内的部分疾病中，tau蛋白在神经细胞内发生聚集，形成所谓的tau缠结。这类毒性缠结在tau蛋白病中与认知功能障碍、神经细胞死亡密切相关。作者解释称：“阿尔茨海默病患者脑内存在β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，以及由过度磷酸化tau构成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的沉积。”
这项新研究聚焦于SORLA的神经保护功能。研究人员指出：“分选转运受体SORLA降低Aβ水平的作用已得到充分证实，但关于SORLA是否及如何在体内影响tau病理的相关研究仍较为匮乏。”
Timothy Huang补充道：“过去15至20年间，本实验室及其他研究团队获得的大量数据表明，SORLA可抑制阿尔茨海默病的特征性病理改变之一——β-淀粉样蛋白的生成与蓄积。但SORLA是否会影响阿尔茨海默病另一核心病理特征tau缠结，此前相关认知极为有限。”
作者指出，SORLA在小鼠及人脑的神经元和胶质细胞中均有表达。在这项新发表的研究中，研究团队首先将可过表达人源SORLA蛋白的小鼠与PS19（P301S）小鼠杂交，后者会自发出现tau缠结、脑萎缩及认知功能缺陷。该新型小鼠模型可用于实验探究SORLA对tau蛋白蓄积及其继发损伤的调控作用。
研究结果显示，SORLA蛋白过表达可抑制一系列与tau缠结形成、神经退行性进展相关的生物学过程，包括减少tau的过度磷酸化（即tau蛋白被添加过多磷酸基团的病理过程），以及抑制错误折叠tau作为“种子”招募更多tau蛋白形成聚集体的能力。该保护作用还可维持神经元之间连接位点即突触的结构完整性，保护大脑调节这些连接的能力即突触可塑性（synaptic plasticity）。团队在摘要中写道：“通过互补实验方法我们证实，SORLA过表达可减轻PS19小鼠脑内的脑室扩大、tau磷酸化与种子效应、突触丢失、突触可塑性受损及胶质细胞过度激活。”
图注：SORLA蛋白过表达可抑制一系列与tau缠结形成、神经退行性进展相关的生物学过程，包括减少tau的过度磷酸化。在这些活检样本图像中，下方过表达SORLA的样本中，被染为绿色的磷酸化tau蓄积量更低。[Tim Huang，Huijie Huang，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所]
该论文第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所Huang实验室的科研人员Huijie Huang博士表示：“上调SORLA时，即可抑制tau蛋白病的不良病理效应。我们观察到脑萎缩程度减轻、tau蓄积量减少，这一结果非常令人振奋。”
由于部分人群存在编码SORLA的基因Sorl1的功能缺失突变，科学家希望对比SORLA过表达与SORLA完全缺失的病理结局差异。对经过基因编辑敲除Sorl1的小鼠开展的实验呈现出完全相反的结果。Timothy Huang表示：“当我们敲除SORLA蛋白的表达能力后，结果完全相反，SORLA缺失会加重tau蛋白病的损伤效应。”
为阐明SORLA过表达或缺失改善或加重tau缠结相关疾病的机制，研究团队联合采用了可捕获单个细胞内全部蛋白水平与基因表达情况的测序技术，以及脑组织结构内RNA与蛋白的空间定位技术。科学家发现，SORLA上调可阻止神经元突触内的病理性蛋白表达变化，同时抑制tau蛋白病进展的其他驱动因素。他们还观察到，SORLA过表达可抑制胶质细胞（一类可通过多种方式支持、保护神经元的脑细胞）中疾病相关的基因表达模式。Huijie Huang指出：“一个值得后续深入研究的重要发现是，SORLA缺失时，丛状蛋白-B家族受体的其中一个成员表达会上调。”
Tim Huang提出：“目前已有可靶向这类受体的特异性药物，我们或可将其应用于tau相关痴呆疾病的治疗。未来的一个潜在研究方向是重定位这类药物，靶向胶质细胞的过度激活，有望逆转tau蛋白病的部分表型。”
科学家还希望进一步明确上调或下调SORLA时，各类细胞各自发生的改变。研究团队表示：“本研究采用的是全身性转基因过表达/敲除模型，暂无法明确细胞特异性的SORLA调控如何影响tau病理，我们后续将进一步解析SORLA对神经元内tau的特异性作用，以及SORLA调控胶质细胞对整体tau病理的影响程度。”该团队计划将人源神经元或胶质细胞移植到小鼠脑内，以研究不同SORLA突变的效应。
Tim Huang表示：“小鼠细胞与人类细胞存在差异。由于我们研究的是人类疾病，若能在病变脑环境下的人类细胞中观察SORLA的调控与功能异常，将能获得更具临床指导意义的信息。”
后续研究将进一步揭示SORLA抵御tau缠结毒性效应的相关机制，以及如何开发新型治疗策略或重定位现有疗法，惠及阿尔茨海默病及其他tau相关痴呆疾病患者。