氯胺酮麻醉期间，大脑神经细胞活动沉寂，随着意识恢复，神经元开始重建连接。奥地利科学技术研究所（ISTA）研究者与西雅图艾伦脑科学研究所合作者共同开展的小鼠研究首次证实，脑内免疫细胞在该过程中发挥关键作用，同时提示雌、雄大脑的恢复机制存在差异。
ISTA的桑德拉·西格特（Sandra Siegert）博士为该研究的资深作者兼通讯作者，相关成果发表于《科学·进展》（Science Advances），论文题为《皮质酮关联的小胶质细胞活性是氯胺酮麻醉后性别二态性神经可塑性的基础》，研究团队在文中总结：“本研究揭示了氯胺酮麻醉恢复过程中神经元适应性的显著性别差异，该效应由小胶质细胞驱动。”
作者在文中指出，麻醉后恢复是恢复正常生理与神经元功能的关键环节，但相关调控机制目前仍不明确。“氯胺酮与其他麻醉剂的区别在于其作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂的独特药理学特性，可优先靶向γ-氨基丁酸能（GABAergic）抑制性中间神经元。”
与多数其他麻醉剂不同，氯胺酮的作用不局限于诱导意识丧失，还可改变痛觉感知与记忆形成过程，抑制神经元间的通讯——而患者苏醒后正是这一神经网络需要恢复正常功能。目前该恢复过程的具体机制，以及雌、雄大脑在此过程中是否存在差异尚不明确。研究团队进一步指出：“氯胺酮麻醉可诱导轻度焦虑行为表型，且有趣的是，该效应仅在雌性个体中出现，提示麻醉恢复存在内在性别差异，其造成的神经元层面影响，超出了此前报道的低剂量氯胺酮性别依赖性代谢调控的范畴。”
西格特与亚历山德罗·文图里诺（Alessandro Venturino）博士及ISTA团队、艾伦脑科学研究所研究者合作，通过小鼠实验首次为上述问题提供了答案。小胶质细胞是脑内的特化免疫细胞，可持续监视脑内环境，必要时触发抗炎应答，同时还可监测神经元及其连接状态，从而维持脑功能稳态。研究团队解释道：“不同剂量的氯胺酮均可影响嵌入神经网络中的小胶质细胞；在局部层面，小胶质细胞可通过响应环境变化，调控突触功能与神经元放电特性。”
早在2017年，西格特在ISTA的研究团队就已发现，雌、雄小鼠对氯胺酮麻醉的应答存在差异，更准确地说，二者的小胶质细胞应答存在差异。
在本次新发表的研究中，文图里诺利用颅窗（通过手术植入的开放通道，可对活体脑进行显微观察），分析了小鼠从氯胺酮麻醉恢复过程中小胶质细胞与神经元的活动规律。两种细胞均被标记了荧光标记物，可在显微镜下发出荧光。
研究者观察到小胶质细胞突起主动向神经元方向延伸的动态过程。令人意外的是，当雌性小鼠从麻醉中恢复时，小胶质细胞开始与神经元形成长时间接触，该现象与突触重塑及可塑性的启动时间一致；而值得注意的是，该现象在雄性小鼠中未被观察到。
此外，在敲除小胶质细胞的小鼠中，未观察到上述突触重塑过程，提示小胶质细胞是这种与恢复相关的神经可塑性的关键调控介质。文图里诺解释称：“非常有意思的是，我们仅在雌性个体中观察到了这种可塑性——即大脑改变、适应、在此研究中即恢复的能力。”
尽管同时开展了诸多其他项目，或许正是因为这些项目的积累，研究者始终没有放弃对这一最初观察结果的探索。西格特笑着说：“我一直认为女性的大脑可塑性更强，我和亚历山德罗都放不下这个问题，我们想搞清楚背后的原因。”
后续实验证实，这种可塑性依赖于皮质酮（一种主要的应激激素）。文图里诺解释道：“麻醉恢复过程中皮质酮水平升高，在雌性小鼠中，该激素可特异性激活小胶质细胞内的应激应答基因Fkbp5，该基因编码FKBP51蛋白，可帮助细胞处理应激信号，且显然能够诱导小胶质细胞与神经元产生相互作用。”
作者进一步指出：“机制层面，我们发现雌性个体的小胶质细胞可选择性上调分子伴侣蛋白FK506结合蛋白51（FKBP51，由Fkbp5编码）的表达，该蛋白是皮质醇诱导的应激应答的关键中介分子……我们的研究结果证实，小胶质细胞是内分泌应激应答与脑-免疫细胞系统之间的关键作用接口。”
为验证该调控通路，研究团队切除了小鼠的肾上腺（产生皮质酮的内分泌器官）。切除肾上腺后，恢复过程中小胶质细胞与神经元的紧密接触现象消失。文图里诺表示：“这些结果明确证实，皮质酮触发了雌性小鼠的这一反应。”
西格特补充道：“这一结果也提示我们，应激并不总是有害的——应激激素对脑内的特定过程至关重要。” 研究者在论文中评论称：“雌性个体在恢复阶段出现的选择性下丘脑激活及血浆皮质酮水平升高，塑造了小胶质细胞-神经元的相互作用，凸显了内分泌轴与脑-免疫轴之间的关联。”
目前该过程在雌、雄小鼠中存在差异的原因仍不明确，尚不清楚雄性大脑是采用类似但延迟启动的机制，还是存在完全不同的调控策略。西格特指出：“小胶质细胞可介导快速适应，雌性个体的小胶质细胞可能对特定应激信号更敏感。”
从进化角度，她推测，雌性个体可能面临更高的社交、情绪及多任务适应需求——例如抚育后代、采集食物、协调群体活动等，因此雌性大脑需要具备更强的适应与快速应答能力。西格特补充道：“这是一种优势，但如果这种可塑性发生过于频繁或强度过高，可能会增加抑郁的发病风险。我们也已经知道，女性的精神疾病患病率高于男性。”
西格特进一步指出，在文献综述过程中，她的团队发现极少有研究在雌性个体中测试氯胺酮的作用。她表示：“仅有少量个案研究显示，女性在氯胺酮麻醉后更易出现恶心、不适的症状。” 考虑到氯胺酮同时还被用作抗抑郁药物，明确其作用机制的性别差异就显得更为重要。西格特强调：“人们总是默认男性与女性对药物的应答是一致的，这非常令人吃惊——显然二者的应答并不相同。”
此类研究是迈向正确方向的重要一步：它凸显了药物在女性与男性体内的作用可能存在差异，同时呼吁未来的研究需充分考虑性别特异性差异。研究团队指出：“越来越多的证据证实脑功能与免疫应答存在性别差异，其中免疫应答的性别差异早已被证实与女性更高的感染及自身免疫病易感性相关，我们的研究结果进一步丰富了这一证据体系。本研究发现小胶质细胞特异性Fkbp5表达与氯胺酮作用之间存在关联，提示我们需要重新评估‘氯胺酮作为一种全身麻醉剂，对所有性别的作用均完全可逆’这一传统假设。”
基于小胶质细胞对氯胺酮应答的相关研究成果，西格特与文图里诺联合创立了初创企业Syntropic Medical，该企业隶属于ISTA的XISTA生态系统，正在探索60 Hz频闪光调节脑内神经网络功能的相关应用。
专业注释
- 小胶质细胞：脑内固有免疫细胞，兼具免疫监视与神经调控功能
- 突触可塑性：神经元连接强度可调控改变的特性，是脑功能的基础
- 性别二态性：同一物种雌雄个体在生理、行为层面的稳定差异