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靶向蛋白降解（targeted protein degradation）是一种利用泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）清除疾病相关蛋白的治疗策略，其适用范围包括传统意义上被认为不可成药的蛋白。
蛋白降解剂通过利用细胞自身的循环系统清除细胞内的异常蛋白。具体而言，分子胶（molecular glue）降解剂可结合E3连接酶（E3 ligase），重定向其功能，使疾病相关蛋白被标记后进入降解通路。
目前，丹娜-法伯癌症研究所的研究人员开发了一个可系统性发现分子胶的平台，所发现的分子胶可作为蛋白降解候选药物。该平台可帮助药物研发人员拓展可通过蛋白降解策略实现治疗性靶向清除的疾病相关蛋白范围。依托该平台，研究人员还首次发现了可被代谢激活的分子胶降解剂，提示分子胶的作用可能比此前认知的更具上下文依赖性，且具备可调控的潜力。
该研究发表于《自然》（Nature），论文题为《谷胱甘肽化激活的DCAF11依赖性分子胶降解剂》。
哈佛医学院生物化学与分子药理学教授Eric Fischer博士表示：“这个新型平台是一种极具前景的可规模化分子胶发现策略，有望大幅拓展分子胶在癌症及其他疾病治疗领域的应用范围。”
2014年，丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官Benjamin Ebert医学博士/哲学博士发现，多发性骨髓瘤药物来那度胺的作用机制是作为分子胶降解剂靶向降解转录因子。由于转录因子通常缺乏可供抑制剂药物结合的口袋结构，此前一直被认为是“不可成药”的靶点。转录因子的降解策略为癌症治疗带来了全新的研究思路。
目前已有多款蛋白降解剂进入临床试验阶段，但这些降解剂仅利用了人类基因组编码的600余种E3连接酶中极少的一部分。
Ebert表示：“新型分子胶降解剂的挖掘拥有极为广阔的空间，这种系统性研究策略可加速新型降解剂的发现，有望改变我们对癌症治疗的现有认知。”
这项新研究中的筛选体系将一组E3连接酶固定在微孔板内的磁珠上，随后加入细胞裂解液和化合物库进行孵育。当药物结合某一E3连接酶并提升其对特定蛋白的亲和力时，即为筛选阳性。研究团队利用质谱（mass spectrometry）技术鉴定与结合了药物的E3连接酶存在相互作用、进而可能在细胞内被标记降解的细胞蛋白。
研究团队通过筛选7种E3连接酶对该体系进行验证，发现DDX18蛋白可被E3连接酶DCAF11招募，且化合物M12可介导二者的结合。利用冷冻电镜（cryo-electron microscopy, cryo-EM）技术，研究人员发现M12可发生谷胱甘肽化（glutathionylation）修饰，仅在细胞内氧化应激相关代谢物水平升高的环境下（该特征在癌细胞中普遍存在）才会发挥分子胶的功能。
丹娜-法伯癌症研究所儿科肿瘤学家、儿科学讲师Franziska Wachter医学博士表示：“这是一项非常意外的发现，也是首次观察到可通过谷胱甘肽化实现代谢激活的分子胶。”
对激活态M12的进一步研究显示，其可作为前药，通过谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase）介导的谷胱甘肽化修饰被激活，进而重编程E3连接酶DCAF11降解DDX18。研究人员在论文中更具体地指出，其作用机制为“谷胱甘肽基团结合于DCAF11上进化保守的谷胱甘肽结合位点，暴露的M12基团则介导新底物的招募”。
通过将额外的蛋白结合到该复合物上，研究团队可调控该系统降解多种其他蛋白，包括SMARCA2、WEE1、CDK7等癌症相关蛋白靶点。Ebert表示：“这种系统性发现新型分子胶降解剂的策略为拓展可靶向降解的癌症治疗相关蛋白数量提供了可能。”
专业注释
- 不可成药靶点：缺乏小分子结合口袋，无法被传统药物靶向的蛋白靶点
- 分子胶：可介导蛋白互作，重定向E3连接酶降解功能的小分子化合物