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耐药性是全球疟疾流行区疟疾防控面临的最大威胁之一。这一问题最早可追溯至20世纪50年代，当时首次在恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中发现了氯喹耐药性。此后，氯喹耐药性已扩散至几乎所有疟疾流行区，且恶性疟原虫已对目前所有可用抗疟药物产生耐药性，包括磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹及奎宁。
目前，研究人员已发现与疟原虫对现有治疗药物敏感性下降相关的新型突变。研究团队对乌干达数百名疟疾感染者血液中分离的恶性疟原虫进行全基因组测序，发现一组遗传变异可使疟原虫对非洲及美国最常用的抗疟药物敏感性显著降低。
该研究成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine），论文题为《乌干达境内与抗疟药物敏感性下降相关的恶性疟原虫PX1多态性的出现与传播》。
布朗大学转化研究、病理学与检验医学副教授Jeffrey Bailey医学博士/哲学博士表示：“这些新型突变传播速度之快令人十分担忧，这表明它们对疟原虫的生存至关重要。疟疾目前仍是主要致死性疾病，在撒哈拉以南非洲地区尤为突出。随着耐药性持续出现，我们担心这会削弱疟疾传播防控效果，导致该地区及全球更多人口死亡。”
由于耐药性问题日益严峻，目前研究人员正在构建监测系统，用于追踪疟原虫已知突变、长期监测药物疗效，同时挖掘耐药性的生物学标志物。
布朗大学病理学与检验医学兼任助理教授Karamoko Niaré博士（此前为Bailey实验室博士后研究员）指出：“我们已知疟原虫正在发生变异，导致其对疟疾治疗药物的敏感性随时间不断下降，我们希望明确这一变化背后确切的遗传决定因素。因此我们决定开展全基因组测序，以更清晰地解析这一现象的机制。”
过去二十余年间，乌干达无并发症疟疾的一线治疗方案为蒿甲醚-苯芴醇（AL），这也是撒哈拉以南非洲地区应用最广泛的青蒿素联合疗法（ACT）。截至2026年，美国疾病控制与预防中心已推荐延长疗程，因为标准剂量无法治愈多名归国旅行者的疟疾感染，提示疟原虫对治疗药物的敏感性正在下降。
研究人员在疟原虫基因组中定位到包含69个基因的区域，具体而言，3种特异性突变及2种缺失突变与青蒿素、苯芴醇（二者均为蒿甲醚-苯芴醇的组分）及抗疟药物甲氟喹的敏感性下降相关。其中驱动这一选择压力的核心突变位于编码磷酸肌醇结合蛋白（PX1蛋白）的基因上，该基因通常与另一个已知介导青蒿素中度耐药的基因相邻。
这是研究人员首次发现某一基因突变与疟疾联合疗法中多种药物的敏感性下降相关。
Niaré表示：“此前我们没有经过验证的苯芴醇耐药分子标志物，我们已知有一个基因参与介导青蒿素部分耐药，但无法解释苯芴醇敏感性变化的现象。本研究发现的分子标志物可用于监测研究，追踪非洲地区一线抗疟治疗药物敏感性下降的出现与传播，这对公共卫生领域而言是非常重要的工具。”
Bailey指出，由于该效应是在实验室中对从疟疾患者体内分离的疟原虫进行研究得到的，未来研究需探究这些突变疟原虫对青蒿素联合疗法临床治疗结局的影响。虽然研究人员发现该突变正在乌干达快速传播，但其是否已扩散至乌干达境外仍不明确，有待进一步研究。
Bailey表示，该发现对维持有效的疟疾治疗项目具有重要意义：“这凸显了构建药物完全失效时间预测模型的必要性，同时也提示研发新型抗疟药物已迫在眉睫。”
专业注释
- 青蒿素联合疗法：WHO推荐的恶性疟一线标准治疗方案
- PX1蛋白：疟原虫编码的磷酸肌醇结合蛋白，介导抗疟药敏感性下降