图注：肠道类器官中的多胺传感器 [Pushkal Sharma/怀特黑德研究所]
我们的细胞需要铁来产生能量、向全身输送氧气，并为维持生命的无数生化反应供能。但如果细胞内游离铁过量，会触发破坏性反应，降解DNA、蛋白质甚至细胞膜。
怀特黑德研究所领衔的研究团队最新发现，细胞可利用名为多胺（polyamine）的小分子抵御铁毒性威胁，这一保护功能此前尚未被报道。怀特黑德研究所成员Ankur Jain博士与前博士后Whitney Henry博士、研究生Pushkal Sharma及合作者的研究揭示，多胺可发挥铁“储存柜”的功能，将铁以无反应活性的安全形式储存，直至细胞需要时释放。研究团队还开发了一种基因编码荧光报告系统，可对活细胞内的氧化还原活性铁进行定量检测。
这些研究结果解答了数十年来关于细胞为何维持极高多胺水平的谜题，同时揭示了一种全新的细胞防御机制，可保护细胞免受毒性铁过载的损伤。这一发现有望帮助科学家开发更优的癌症治疗方案，通过诱导铁过载触发癌细胞死亡。此外，该研究结果还可为早发型帕金森病等疾病的研究提供新线索——此类疾病中相关突变会影响神经元内的多胺水平。
Jain和Henry是该团队发表于《细胞》（Cell）的论文的共同资深作者与共同通讯作者，论文题为《多胺缓冲不稳定铁以抑制铁死亡》，研究者在文中指出，研究结果“将多胺重新定位为铁稳态的关键调控因子，对铁死亡（ferroptosis）相关疾病状态及细胞氧化还原平衡研究具有重要意义”。
Jain实验室聚焦RNA研究，尤其关注RNA在细胞内的折叠、错误折叠及聚集现象。Jain与Sharma最初研究多胺是因为这类分子可与RNA结合，辅助塑造RNA结构，但他们推测多胺在细胞内还存在其他功能。多胺是细胞内丰度最高的小分子之一，其水平与细胞的能量货币三磷酸腺苷（ATP）相当。
“我们早已明确，缺乏多胺时细胞会停止生长和分裂，”同时担任麻省理工学院（MIT）生物学副教授的Jain解释道，“但目前已知的多胺功能仅需要细胞实际多胺储量的很小一部分。”
为揭示多胺在细胞内的隐藏功能，研究者采用大规模遗传学方法，可同时对全基因组进行筛选，无需逐一检测单个基因，以此明确细胞内多胺水平改变时会影响哪些细胞过程。“为明确多胺应激下的细胞依赖性，我们在多胺耗竭条件下对人源细胞开展了全基因组CRISPR-Cas9筛选。”研究者表示。
筛选结果显示，当细胞内多胺水平降低时，名为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的蛋白对细胞存活至关重要。已知GPX4可抑制损伤细胞膜脂质分子的有害化学反应。“这一合成致死筛选揭示了多胺与铁稳态之间出人意料的关联：多胺耗竭使细胞高度依赖GPX4，这一抗氧化酶可保护细胞膜免受致死性脂质过氧化和铁死亡的损伤。”研究团队补充道。
研究团队还发现，多胺水平较低的细胞中，另一种发挥“铁海绵”功能、将铁维持在矿化状态的蛋白表达量更高。这些发现共同促使研究者提出假设：多胺可能有助于将细胞内的铁维持在安全、无反应活性的状态。
为验证这一假设，他们开发了一种新型荧光传感器，可检测活细胞内的化学反应活性铁。该传感器可使活细胞根据其内含有的化学反应活性铁的总量产生荧光，便于研究者在显微镜下实时追踪铁水平的变化。
研究团队将这款新型铁传感器与此前开发的多胺水平检测传感器联合使用，同时检测两种分子的水平后，他们观察到了显著的规律：随着细胞内多胺水平下降，化学反应活性铁的水平上升，为多胺在预防细胞内毒性铁蓄积中发挥关键作用提供了新证据。“单细胞分析显示，不稳定铁水平随多胺水平下降而升高。”研究团队在总结中写道。他们认为，所有研究结果“支持以下模型：毫摩尔级的多胺可限制不稳定铁的可用性，将多胺代谢与氧化还原平衡、铁死亡敏感性关联起来……综上，这些数据证明了单细胞水平上多胺与不稳定铁水平之间存在紧密的负相关关系，同时证明我们开发的基因编码报告系统是定量解析铁生物学机制的可靠工具。”
除解答基础生物学问题外，这些发现还对癌症治疗具有重要意义。癌细胞通常依赖高水平多胺维持其快速生长和分裂，但旨在通过降低多胺水平抑制细胞分裂的抗癌药物疗效十分有限。
“我们观察到，当多胺水平下降时，细胞依赖GPX4保护自身免受铁毒性损伤，”论文第一作者Sharma表示，“这意味着，降低多胺水平的药物与GPX4抑制剂联合使用，杀伤癌细胞的效果可能优于单独靶向任一通路。”
这一发现的应用场景不限于癌症。调控多胺在细胞内转运的基因突变与一种罕见早发型帕金森病相关，且科学家长期观察到帕金森病患者脑内铁水平异常升高。
尽管目前尚不清楚过量铁是否直接导致帕金森病中的神经元死亡，但多胺可缓冲细胞内反应活性铁的发现，为两者的关联提供了可能的解释，也为未来研究开辟了新方向。
此外，研究者认为这款新型铁传感器将成为其他科研人员的重要工具。通过实现活细胞内化学反应活性铁的追踪，该工具可助力衰老、癌症和神经退行性疾病领域的新发现。“我们预计该报告系统将提供一个强大的研究平台，推动未来铁生物学、铁死亡及疾病机制领域的研究发现。”研究者表示。
“这项工作未来有很多极具前景的研究方向，”Jain指出，“一想到这些工具和发现能帮助解答更多疾病通路相关问题，甚至有望帮助设计更优的治疗方案，就令人十分振奋。”
专业注释
- 铁死亡：铁依赖的程序性细胞死亡形式，与多种疾病相关
- CRISPR-Cas9：常用基因编辑工具，可实现基因组定点修饰
- 合成致死：两个基因同时失活才会导致细胞死亡的遗传学现象