图片来源：Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images
自2009年被发现以来，多重耐药致病酵母耳念珠菌已在全球范围内引发致死性暴发，美国每年约有3000例住院及长期护理机构患者因耳念珠菌感染死亡。目前已知该真菌可定植于人体皮肤，但其实现皮肤长期定植的机制尚不明确。
为阐明耳念珠菌的皮肤定植机制，研究团队将其与白念珠菌（Candida albicans，一种免疫系统可快速清除的常见皮肤真菌）开展对照研究。研究采用小鼠模型、真菌与小鼠遗传学技术、免疫学方法、单细胞RNA测序（single-cell RNA-seq）及体积定量共聚焦显微技术开展实验。结果显示，白念珠菌在小鼠皮肤中数天内即可被清除，而耳念珠菌可藏匿于毛囊中实现长期定植。
该研究成果发表于《科学》（Science）期刊，论文题为《真菌病原体耳念珠菌暴露几丁质触发γ干扰素产生以实现毛囊定植》。
加州大学旧金山分校（UCSF）皮肤科医生、教授Dean Merrill医学博士表示：“耳念珠菌的皮肤定植能力远优于多数其他真菌，一旦宿主免疫功能低下即可发起侵袭性感染。目前临床面临的最大难题是我们尚无有效手段将其从皮肤清除。”
研究人员发现，耳念珠菌不仅以更高的滴度、更强的持久性定植于小鼠皮肤，表现出直接的毛发结合活性及极强的毛囊趋向性，且其诱导的宿主免疫应答与白念珠菌存在显著差异。
研究人员进一步明确指出：“正如既往研究报道，白念珠菌可诱导白介素-17A（IL-17A）介导的宿主保护性3/17型皮肤免疫应答；而耳念珠菌则触发偏向1型的免疫应答，其特征为毛囊相关的1型常规树突状细胞（cDC1）、1型细胞毒性T细胞（Tc1）、1型辅助性T细胞（Th1）扩增，同时γ干扰素（IFNγ）产生增多。IFNγ可直接向毛囊角质形成细胞传递信号，下调IL-17A驱动的、与皮肤屏障功能及抗菌防御相关的基因表达及下游调控程序。”
研究团队还采用细胞因子信号缺陷小鼠模型证实，IFNγ“可促进耳念珠菌在表皮微环境中持续定植，但在皮肤深层感染或血流感染中仍发挥其经典的宿主保护作用”。
耳念珠菌可重塑其外层细胞壁，暴露更多几丁质，刺激免疫细胞在毛囊周围释放IFNγ。IFNγ会阻断包括IL-17通路在内的皮肤抗真菌防御机制，同时减慢毛囊细胞的自然更新速率，导致衰老、受损细胞堆积，为耳念珠菌提供了适宜增殖的微环境。
加州大学旧金山分校微生物学教授Suzanne Noble医学/理学博士表示：“几丁质在自然界中广泛存在，人体皮肤并非首次接触该物质，但我们惊讶地发现，耳念珠菌可主动利用其细胞壁的几丁质，将皮肤改造为完美的定植巢穴。”
上述研究结果为预防耳念珠菌皮肤定植提供了潜在靶点：一种可行策略是开发相关药物，引导免疫应答从IFNγ通路转向IL-17介导的正常皮肤抗真菌清除通路；也可开发靶向几丁质的阻断药物，抑制耳念珠菌放大IFNγ信号的过程。研究人员表示，从更广泛的层面来看，该研究为理解微生物在致病前如何与宿主实现安静共存提供了全新视角。
专业注释
- 几丁质：真菌细胞壁主要结构多糖，可被宿主免疫受体识别。
- 毛囊微环境：皮肤具有免疫豁免特性的特殊微生物定植生态位。