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研究人员表示，目前的基因开关时空精准度有限，还可能产生不良反应。近期发表于《细胞》（Cell）的一项题为《电磁场诱导型体内基因开关用于基因表达的远程时空调控》的研究介绍了一种电磁场诱导型基因开关，可实现完全可逆、安全且精准的基因表达调控。
韩国东国大学的科研团队认为，这一工具为解析基因表达机制、开展基因治疗提供了强大的非侵入性手段。
DNA包含调控元件，可控制特定基因表达的时机、位点及表达水平。科研人员可改造这类调控元件构建“基因开关”，在基因表达机制解析、治疗应用（尤其是遗传病的非侵入性治疗或病情管理）领域具有巨大潜力。
近年来，研究人员已开发出多种可利用药物、光、热、超声、电信号等刺激远程调控活体内基因表达的基因开关。但东国大学的研究人员指出，现有基因开关对基因表达的时机、持续时长的调控精度不足。此外，药物诱导型基因开关可能产生不良副反应，而光等部分刺激难以穿透深层组织。
为解决上述局限性，东国大学干细胞与再生医学研究所的Jongpil Kim博士及博士生Yerim Hwang带领团队开发了一种新型电磁场（electromagnetic field, EMF）响应型基因开关。
[图片说明：研究人员已开发出多种可利用药物、光、热、超声、电信号等刺激远程调控活体内基因表达的基因开关，但现有技术对基因表达的时机、持续时长的调控精度有限。图片来源：Nicolas/盖蒂图片社]
Kim解释道：“既往研究表明，极低频电磁场可调控应激反应、表观遗传重塑、细胞信号通路相关特定基因的表达。此外，电磁场具有非侵入性、完全可逆、可精准穿透靶组织或靶部位的特点，非常适合用于基因开关的远程调控。本研究中，我们利用Lgr4基因的启动子构建了稳定的电磁场诱导型（electromagnetic field-inducible, Ei）基因开关，并验证了其在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）模型构建、小鼠衰老标志物逆转中的应用价值。”
为鉴定电磁场响应基因，研究人员对暴露于60赫兹、2.0毫特斯拉电磁场的小鼠脑组织进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），发现仅Lgr4的表达出现上调。经一系列验证实验，团队确认Lgr4启动子非常适合构建电磁场诱导型基因开关，在研究过程中可实现精准激活，未检测到不良反应。
为在活体动物中评估该系统的性能，研究人员将Ei元件与绿色荧光蛋白（green fluorescent protein, GFP）报告基因相连，可直观观测基因活性，随后构建了携带该报告系统的转基因小鼠。全身暴露于电磁场后，小鼠体内所有组织均出现强烈的GFP表达；而靶向电磁场暴露可使特定器官出现局灶性基因表达。
停止电磁场刺激后，基因表达可在24小时内恢复至基线水平，表明Ei基因开关具有高度可调性、可逆性，可实现精准的基因表达远程调控。
通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选，研究人员鉴定出膜结合蛋白B型细胞色素b5（cytochrome b5 type B, Cyb5b）是感知电磁场的生物传感器。Kim指出：“这可能是首个被报道的电磁场分子传感器。”后续实验显示，暴露于电磁场后，Cyb5b可诱导细胞产生节律性钙内流振荡，作为激活靶基因的特异性信号。
研究人员还验证了Ei基因开关的多项应用场景：例如，他们构建了将大脑衰老与β淀粉样蛋白斑块沉积解偶联的阿尔茨海默病小鼠模型；此外，周期性电磁场暴露可实现老年小鼠及早衰小鼠的部分细胞重编程，改善多种衰老相关标志物，且未检测到不良反应；团队还通过调控Tph2基因的表达，提升了小鼠的5-羟色胺水平，改善了其抑郁样行为。
Hwang表示：“这项技术可推动基因治疗从单次不可逆给药的模式，转向由医生操作甚至可通过可穿戴设备实现的更简便的实时治疗模式。”
她补充道，尽管还需要进一步验证和测试，但Ei基因开关为开发非侵入性、远程调控的基因治疗方案提供了极具潜力的平台。
专业注释
- 基因开关：可调控靶基因时空特异性表达的人工遗传元件
- Lgr4：富亮氨酸重复G蛋白偶联受体4，调控发育与代谢的关键基因
- Cyb5b：参与细胞氧化还原及钙信号调控的内质网膜蛋白