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耐药性仍然是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）及其他肺癌治疗领域的核心障碍，尽管针对EGFR、KRAS等致癌基因突变驱动肿瘤的靶向疗法已经改善了患者预后。目前一项临床前研究表明，将靶向HER3的抗体药物偶联物HER3-DXd与PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂奥拉帕利（olaparib）联用，可在加剧肿瘤细胞DNA损伤的同时激活抗肿瘤免疫活性。
该研究题为《PARP抑制可增强HER3-DXd在非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性》，发表于《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine）。来自坦佩雷大学、赫尔辛基大学、哈佛医学院及丹娜-法伯癌症研究所的研究人员，探索了通过联合细胞周期与DNA损伤应答调节剂的理性配伍策略，提升HER3-DXd（又称帕替妥单抗德鲁替康，patritumab deruxtecan）疗效的可能性。
HER3在多种非小细胞肺癌肿瘤中表达，过表达时与不良预后相关，因此是极具潜力的治疗靶点。HER3-DXd的设计原理是结合癌细胞表面的HER3，递送拓扑异构酶I抑制剂载荷以诱导DNA损伤；而奥拉帕利可阻断PARP介导的DNA修复，二者联用旨在使癌细胞的DNA损伤超出自身修复能力上限。
研究人员将HER3-DXd与多种调控细胞周期及DNA损伤修复的药物进行配伍筛选，发现PARP抑制剂是极强的协同作用搭档。在携带EGFR或KRAS突变的非小细胞肺癌模型中，HER3-DXd与奥拉帕利联合用药的疗效优于两种药物单药使用。双药治疗可提升DNA损伤标志物水平、诱导细胞凋亡，且体内实验中可延缓肿瘤进展。
上述效应并不局限于直接杀伤肿瘤细胞。联合用药还可激活cGAS-STING通路——一种可被胞质DNA触发的固有免疫信号通路。本研究中，该免疫激活效应可增强自然杀伤细胞介导的肿瘤杀伤作用，提示该方案除DNA损伤活性外，还具有抗体依赖的免疫调节效应。
坦佩雷大学高级研究员、赫尔辛基大学助理教授Heidi Haikala博士表示：“本研究的核心发现是，该联合治疗方案对多种基因背景不同的肺癌均有效，且不依赖于任何特定突变。实际上，HER3蛋白最终可作为生物标志物，筛选可能从该类治疗中获益的患者。”
该研究结果为现有靶向疗法应答不佳或治疗后出现耐药的患者提供了一种潜在治疗策略。由于HER3也存在于其他实体瘤中，研究作者提出该方案的应用场景可拓展至非小细胞肺癌之外的癌种。
不过研究作者也提醒，该研究仍处于临床前阶段。研究仅使用了数量有限的类器官细胞系，且体内实验采用免疫缺陷小鼠，这可能会限制免疫相关研究结果的普适性。研究人员还指出，该方案进入人体试验前，还需对潜在毒性（包括长期联合用药可能出现的肝脏相关不良反应）开展更详细的评估。
专业注释
- 抗体药物偶联物：由抗体、连接子和细胞毒载荷组成的靶向抗肿瘤药物
- cGAS-STING通路：识别胞质DNA的固有免疫信号调控通路
- 类器官：体外构建的模拟器官特征的三维细胞培养体系