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哮喘的发病和缓解率存在性别差异，提示性激素可能在部分类型哮喘的发病机制中发挥作用。北京大学第三医院肿瘤中心牵头开展的一项研究近期发现，在小鼠模型中，雄性性激素可通过促进肺部交感神经连接、增加去甲肾上腺素释放来抑制过敏反应。该研究结果阐明了过敏性疾病性别差异的潜在机制，可为哮喘等2型免疫炎症性疾病的未来治疗策略开发提供参考。
屠晓凡博士是该研究发表于《科学·免疫学》（Science Immunology）的论文的第一作者兼共同通讯作者，论文题为《雄激素信号通过交感神经元调控过敏性肺部炎症》。
既往研究显示，哮喘及其他过敏性疾病在幼龄男性中更为高发，但这一趋势在青春期发生转变，成年后女性患病率更高。作者解释称：“青春期是性腺激素水平发生显著变化的关键发育阶段，相当比例的儿童哮喘患者在这一阶段会出现病情缓解，该现象在男性中比女性更为常见。与青春期性腺激素分泌骤增同步的是，哮喘的患病率和严重程度也存在年龄依赖性的转变：青春期前男性患病率更高，成年后则转为女性更高。”
尽管现有研究已证实性激素可调控哮喘中免疫细胞的功能，但尚不清楚其是否也会调控肺部的非免疫细胞。在本次报道的研究中，屠晓凡及其团队在过敏性哮喘小鼠模型中评估了疾病的性别差异。研究结果显示，与雄性小鼠相比，早期屋尘螨（HDM）暴露诱导的雌性小鼠2型炎症反应更强烈。但在过敏原暴露前进行性腺切除手术可消除上述性别差异。
为验证雄性性腺激素的免疫抑制能力，研究团队随后对接受了性腺切除术、且暴露于屋尘螨的雌雄小鼠给药睾酮。睾酮治疗可降低2型免疫细胞浸润水平及细胞因子表达，进而抑制过敏性炎症。作者在文中写道：“……雄性性腺激素可抑制过敏性炎症，是围青春期2型免疫应答出现性别二态性的原因之一。”
研究人员还证实，雄激素受体信号通路上调肺部交感神经发育，阻断该受体可加剧嗜酸性粒细胞招募及过敏性炎症。对小鼠给药去甲肾上腺素（肺部交感神经元分泌的神经递质）可降低免疫细胞中嗜酸性粒细胞招募相关细胞因子的水平。作者总结称：“既往研究主要关注雄激素与肺部2型细胞的直接相互作用，与这些研究结果不同，本研究揭示了一种由性激素驱动、调控肺部免疫的神经免疫机制：雄激素可通过增强肺部交感神经支配，间接抑制过敏原诱导的炎症反应。”
作者推测，该神经免疫通路可能是青春期后男性过敏发生率降低的原因之一，同时指出还需进一步研究阐明去甲肾上腺素调控免疫功能的具体机制，包括明确不同发育阶段性腺激素对肺部支配的感觉神经元及副交感神经元的作用。
研究团队还提出，探究生长激素、甲状腺激素、糖皮质激素等其他激素与神经免疫的相互作用是未来极具前景的研究方向。他们在结论中表示：“阐明这些激素与肺部传入、传出支配神经元的相互作用，可深化我们对哮喘进展时间动态特征的理解，同时挖掘更多可靶向的调控位点以诱导哮喘缓解。”
专业注释
- 2型免疫炎症：以Th2细胞应答为核心，多见于过敏性疾病
- 性腺切除术：实验中切除性腺以消除内源性激素的操作
- 交感神经支配：交感神经在靶器官的分布与功能连接网络