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由美国西北大学与索尔克生物研究所研究人员主导的一项临床前研究发现，孤独感可重编程雄性大脑，进而促进酒精摄入。
研究人员首次明确了社交孤立可增加雄性小鼠酒精摄入、却降低雌性小鼠酒精摄入的脑机制：他们发现，投射至内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）神经元亚群，在社交孤立状态下发挥驱动酒精摄入的作用。实验显示，社交孤立可升高雄性小鼠的BLA-mPFC通路兴奋性，但会降低雌性小鼠该通路的兴奋性。
“这是首项明确了特定脑环路可解释社交孤立如何驱动雄性酒精摄入增加的研究，是该领域的一项重大进展。”西北大学范伯格医学院普通精神病学与神经科学助理教授里莎·帕特尔（Reesha Patel）博士表示，“这些研究结果为理解并最终治疗孤立引发的酒精滥用提供了更为明确的生物学靶点，而孤立相关的酒精滥用问题正日益普遍。”
帕特尔是该团队发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的论文第一作者，论文题为《社交孤立招募杏仁核-内侧前额叶皮层投射通路加剧雄性小鼠饮酒行为》，研究团队在文中总结其全部结果“……明确了BLA-mPFC通路的作用机制：社交孤立可通过该通路重编程前额叶加工过程，进而促进酒精摄入。”
研究人员引用世界卫生组织数据指出，酒精使用障碍是全球范围内患病率最高的物质使用障碍，估计影响全球7%的15岁以上人群。全球社交孤立现象正不断增多，目前已被认定为重大公共卫生风险，与物质滥用存在强关联。“……成人社交孤立与人群酗酒行为、小鼠酒精摄入增加相关，凸显了成年大脑对社交经历的敏感性。”
但目前科学家尚未完全明确孤独感如何重编程大脑，进而提升酒精滥用易感性。研究人员表示：“明确社交孤立等社交经历调控饮酒行为的神经环路机制，将揭示社交环境如何塑造酒精滥用易感性。”
研究团队将研究聚焦于基底外侧杏仁核与内侧前额叶皮层，这两个脑区是参与情绪加工、应激反应与社交信息处理的关键脑区。研究人员指出，此前已明确二者各自在饮酒行为调控中发挥作用，“这促使我们探究BLA环路是否会在适应社交孤立的过程中改变功能，进而影响酒精摄入。”
研究人员对负责情绪与应激信号处理的基底外侧杏仁核，与负责决策调控的内侧前额叶皮层之间的连接尤为关注。“我们采用全细胞膜片钳电生理技术、光遗传学技术与细胞分辨率钙成像技术，验证了‘BLA-mPFC环路可驱动社交孤立诱导的适应不良性饮酒模式’这一假说。”
为开展本研究，团队首先对成年雌雄小鼠进行群居饲养，随后将部分小鼠转移至单笼饲养以构建成年社交孤立模型，其余小鼠维持群居饲养作为对照。研究人员每天给予小鼠1小时的饮水选择时间，可选择饮用纯水或15%酒精溶液，对小鼠的饮用量与选择偏好追踪约2周。在此期间，雄性小鼠的酒精摄入量逐步升高，而雌性小鼠酒精摄入量降低。研究人员表示：“我们发现社交孤立会增加雄性小鼠的饮酒量，而雌性小鼠的酒精摄入量则会降低。”
研究人员在小鼠自由活动、自主选择是否饮酒的过程中，记录其BLA与mPFC的脑活动。“全细胞记录结果显示，雌雄小鼠体内投射至mPFC的BLA神经元（即BLA-mPFC神经元）均能追踪酒精摄入情况。”研究人员指出，但社交孤立仅升高雄性小鼠的BLA-mPFC通路兴奋性，却降低雌性小鼠该通路的兴奋性，与二者相反的行为适应模式一致。
帕特尔表示：“我们的研究表明，一条明确的通路在社交孤立期间会过度激活，直接增加饮酒量，且雌雄个体在经历孤独时依赖的神经调控策略存在差异。这或可解释长期观察到的神经精神疾病的性别差异。”帕特尔表示，目前尚无法明确为何社交孤立会增加雄性小鼠酒精摄入、却降低雌性小鼠的酒精摄入。
但她指出，本研究观察到的性别差异与部分人群研究报道的模式一致。随后研究团队验证了该脑通路仅与饮酒行为相关，还是饮酒行为的驱动因素：研究人员采用光遗传学技术（可通过短脉冲光激活或抑制脑环路），人为激活非孤立雄性小鼠的该通路，发现其大脑对酒精的反应与经历过社交孤立的小鼠一致；反之，若抑制孤立雄性小鼠的该通路，其酒精摄入量会降低。研究人员指出：“BLA-mPFC环路刺激可模拟社交孤立期间观察到的mPFC对酒精的高反应性。此外，在社交孤立期间抑制BLA-mPFC环路可降低酒精摄入，提示BLA-mPFC环路在饮酒行为中发挥因果调控作用。”
研究人员表示，目前他们希望明确社交孤立期间维持该环路过度激活的机制，以及内侧前额叶皮层等下游脑区如何参与该效应的调控。他们还计划探究雌雄个体对社交孤立的反应存在显著差异的原因，明确激素或更深层次的环路水平差异是否在其中发挥作用。另一项重要研究方向是明确这些研究结果如何向人群转化。
专业注释
- 基底外侧杏仁核（BLA）：参与情绪、应激信号加工的关键脑区
- 内侧前额叶皮层（mPFC）：参与决策调控的高级认知脑区
- 光遗传学：通过光精准调控特定神经元活性的生物技术