果蝇大脑体积小巧，足以被绘制出极高精度的图谱，但其信号调控系统并不简单。单一神经调质可调控攻击行为、摄食、觉醒、记忆、视觉追踪等多种不同行为，这也向神经科学家提出了一个核心问题：一种化学信使是如何产生如此多元的效应的？
索尔克研究所的研究人员开发了一套遗传工具库，可通过逐类解析神经元的方式解答这一问题。在发表于《当代生物学》（Current Biology）的一项研究中，该团队报道了一组经筛选验证的转基因驱动品系，可选择性靶向黑腹果蝇大脑中几乎所有长程投射的章鱼胺能（octopaminergic）与酪胺能（tyraminergic）神经元类型。该研究题为《果蝇大脑章鱼胺能与酪胺能系统的细胞及功能解析》。
章鱼胺（octopamine, OA）是无脊椎动物体内的一类主要生物胺，通常被认为是脊椎动物去甲肾上腺素的功能同系物。章鱼胺与其前体酪胺（tyramine, TA）共同参与调控感觉信息处理、社会行为及其他生理过程。但此前研究人员缺乏足够特异性的遗传工具靶向特定的OA/TA神经元类型，限制了他们将单一细胞类型与特定行为关联的研究。
该研究通讯作者、索尔克研究所副教授Kenta Asahina博士表示：“实际上不存在足以单独定义某一种细胞类型的单基因。”为提升靶向特异性，研究人员筛选了数百株基因工程改造的果蝇品系，鉴定出基因表达模式存在重叠的品系，随后利用这些表达重叠区域构建了拆分型GAL4（split-GAL4）驱动子组合，可靶向不同的OA/TA神经元亚型，部分情况下甚至可精准靶向仅一对神经元。
利用这套工具库，研究团队绘制了细胞类型特异性的神经支配模式，比较了雌雄果蝇的神经解剖学差异，并将遗传鉴定得到的神经元类型与电镜连接组数据集进行了匹配。遗传学、解剖学与连接组学的整合是本研究的核心：这使得研究人员无需再将OA/TA系统视为单一功能单元进行研究。
随后研究人员将该资源应用于行为学研究。其中一项发现解答了章鱼胺生物学领域长期存在的悖论：既往研究发现OA信号既可增强也可减弱攻击行为。利用这套新工具库，研究团队鉴定出一种此前未被报道的OA/TA细胞类型ASM4，该类神经元可抑制社会隔离状态下雌雄果蝇的攻击行为。这一结果表明，同一神经调质看似矛盾的效应可能源自不同的神经元类型，也可能与这些细胞释放酪胺、章鱼胺或同时释放两种递质的差异有关。
研究人员还利用该工具库探究了视觉引导行为。投射至视叶的不同OA/TA神经元类型对视动稳定和目标追踪的调控作用存在差异，表明同一神经调质系统内的不同神经元类型可执行不同的行为功能。正如该研究共同第一作者、索尔克研究所研究员Valentina Fajner博士所言：“同一种调质，不同的神经元，执行不同的功能。”
该研究的意义不仅局限于果蝇。尽管人类大脑要复杂得多，作者指出诸多神经调质的作用原理在不同物种间是保守的。从这一角度而言，解析果蝇OA/TA神经元调控行为的机制可为后续去甲肾上腺素能信号、神经调质系统功能异常如何改变脑功能的研究提供参考。
接下来，索尔克研究团队计划绘制OA/TA系统的输入输出信号图谱，明确参与社会行为调控的更广泛神经环路。Asahina表示，目前这套工具库为探究单一神经调质神经元的功能提供了更精准的手段，这一进展十分必要，因为“几乎每一个脑细胞都是独一无二的”。
专业注释
- 拆分型GAL4：果蝇研究中常用的高特异性细胞靶向遗传工具
- 连接组学：解析大脑神经元全连接网络的前沿组学技术
- 视动稳定：生物维持视觉场景稳定的固有神经反射行为