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既往研究显示，阿尔茨海默病及相关疾病患者脑内免疫细胞水平显著升高，这类细胞被认为参与介导神经退行性变。但此前尚不明确这些细胞的来源，以及它们被调控、进而在脑内富集的机制。近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家牵头开展的一项新研究给出了相关答案。
相关研究结果发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience），论文题为《外周树突状细胞激活CD8⁺T细胞会加剧tau蛋白介导的神经退行性变》。研究显示，脑内的T细胞接受来自脑外淋巴结的调控信号；研究团队还证实，阻断这类信号传导可减轻免疫细胞介导的神经退行性损伤。研究人员指出，上述发现揭示了一条全新的通路，或可用于减缓阿尔茨海默病等原发性tau蛋白病的疾病进展。
本研究通讯作者、华盛顿大学医学院神经病学系教授Daniel Holtzman博士的实验室长期关注免疫系统在神经退行性疾病中的作用，此前已发表过相关研究成果。在更早的一篇论文中，该团队证实，清除脑内的T细胞可大幅减轻各类tau蛋白病中由tau蛋白沉积导致的神经退行性损伤。
Holtzman表示：“神经疾病治疗开发的难点之一在于，需要对治疗药物进行改造使其能跨过血脑屏障进入脑内，但我们这项研究提示，或许不需要将药物递送至中枢神经系统就能缓解神经退行性变。目前已有大量经过充分研究的T细胞调控策略，其中很多已经获批用于其他疾病的治疗，但这类策略在神经退行性疾病中的应用尚待探索。”
这项新研究中，研究团队旨在明确致病免疫细胞的来源，以及引导其迁移至脑内的信号分子。特定类型的T细胞需要树突状细胞提呈抗原，确定其需要攻击的分子靶点。研究显示，当脑内出现tau蛋白缠结时，脑内的1型经典树突状细胞（cDC1）似乎并不会与此时出现的T细胞发生相互作用。在小鼠模型中，研究人员发现，清除淋巴结及脑内其他通常会出现tau蛋白缠结区域的树突状细胞后，脑内升高的T细胞水平及相关损伤均完全消失，即便此时脑内的tau蛋白缠结水平未发生任何变化，上述效应依然存在。
此外，模型小鼠的认知功能也得到了保留，提示抑制T细胞活性可减缓或减轻tau蛋白病相关的认知衰退。
Holtzman指出，目前尚不清楚树突状细胞激活T细胞的具体触发因素，但推测tau蛋白介导的脑损伤会释放相关物质，这些物质从脑内迁移至淋巴结后，树突状细胞会将其标记为靶点，指导T细胞对其发起攻击。
作为后续研究方向，Holtzman团队正在探索该研究成果的潜在治疗转化价值。具体而言，他们正在验证在中年时期（对应tau蛋白缠结开始出现的阶段）抑制树突状细胞功能，是否能达到本研究中出生时即阻断树突状细胞功能的同等效果。该团队还在探索鉴定T细胞靶向脑部的具体信号分子的方法。
“直到不久前，包括我自己在内的大多数研究者都认为免疫应答甚至不参与脑内蛋白沉积导致的神经退行性疾病的发病过程，”他表示，“树突状细胞参与神经退行性疾病发病的发现非常令人振奋，我们已经证实这类细胞在疾病进程中发挥重要作用，是未来治疗的潜在靶点。”
专业注释
- 原发性tau蛋白病：以脑内tau异常沉积为核心病理的神经退行性疾病
- 1型经典树突状细胞（cDC1）：专职抗原提呈的树突状细胞亚群