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一款旨在诱导恶性细胞凋亡的抗肿瘤药物，或可帮助研究人员攻克人类免疫缺陷病毒（HIV）治愈道路上最棘手的障碍之一：即便接受抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy, ART）仍可长期存在的病毒储存库。
题为《ART启动阶段抑制BCL-2可减少猕猴体内完整SIV储存库》的研究发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology），埃默里大学的研究人员报道称，在启动ART的同时短程应用维奈克拉（venetoclax，一款获批用于治疗部分血液肿瘤的B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2, BCL-2）抑制剂），可减少恒河猴体内完整的猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus, SIV）储存库。猕猴SIV感染是研究HIV潜伏和治愈策略常用的非人灵长类动物模型。
该研究基于同时适用于肿瘤和HIV领域的生物学机制：过表达抗凋亡蛋白BCL-2的细胞存活能力更强。在肿瘤中，这种生存优势可帮助恶性细胞抵抗凋亡；在HIV感染中，BCL-2可能通过类似机制帮助被感染的CD4⁺T细胞存活，成为潜伏或转录活跃的病毒储存库的组成部分，一旦ART中断即可重启病毒复制。
“清除病毒储存库是HIV治愈研究的核心目标”，该研究的通讯作者、埃默里国家生物医学研究中心（ENBRC）微生物与免疫学部门负责人米尔科·派亚尔迪尼（Mirko Paiardini）博士表示，“尽管已有诸多尝试，但目前仍无可行的治疗策略能实现这一目标。而我们的研究通过采用已获批上市的药物，为加速HIV治愈进程带来了希望。”
为验证该治疗策略，研究人员对24只恒河猴进行SIV攻毒，并于攻毒后14天启动ART。实验动物被分为三组：仅接受ART组、ART联合10次每日给药的维奈克拉组、ART联合维奈克拉及CD8α细胞清除组。研究人员对攻毒后的动物进行了近10个月的随访，以评估短期BCL-2抑制是否能产生治疗窗口外的长期效应。
与仅接受ART的对照组相比，接受维奈克拉处理的猕猴外周血CD4⁺T细胞中完整SIV DNA水平快速下降，且该下降趋势在攻毒后294天仍可维持。研究人员还在病毒潜伏的重要组织部位——淋巴结中观察到储存库水平降低。结合被感染CD4⁺T细胞占比及总CD4⁺T细胞计数进行分析后，研究团队发现维奈克拉还可减少循环中SIV感染细胞的绝对数量。
“我们观察到，联合用药比单独使用ART能更快减少SIV感染的CD4⁺T细胞数量”，该研究的第一作者、ENBRC研究员托马斯·劳尔·维切·萨利纳斯（Tomas Raul Wiche Salinas）医学/哲学博士表示，“重要的是，在停用维奈克拉但维持ART治疗后的数月内，接受维奈克拉处理的动物体内感染细胞水平仍保持更低水平。”
该效应并未实现病毒储存库的完全清除。经维奈克拉处理后仍存活的CD4⁺T细胞在离体（ex vivo）实验中表现出部分凋亡抵抗特征，这类细胞的BCL-2和BCL-xL表达升高，而PUMA等促凋亡分子表达降低，提示存在代偿性生存通路，可能限制储存库的清除效率。
尽管如此，研究作者认为，该研究结果支持将BCL-2抑制作为HIV治愈策略的组成部分开展进一步研究，包括延长维奈克拉给药周期，以及明确即便阻断BCL-2通路、感染细胞仍可存活的细胞机制。本研究未设置分析性治疗中断组，因此目前尚不清楚维奈克拉是否可延迟或阻止ART停用后的病毒反弹。
【译者注：原文讨论维奈克拉作用机制段落中出现“BCL-3 blockage”表述，结合研究背景应为“BCL-2阻断”的笔误。】