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周围神经病变是化疗的常见不良反应，症状包括麻木、痛性神经损伤及感觉过敏。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开展的一项研究近期发现，在小鼠模型中，化疗前仅需给予2剂裸盖菇素，即可在多个化疗周期内持久预防化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN），同时可保留神经功能及化疗的肿瘤杀伤效应。
该研究由头颈外科学教授Moran Amit医学博士/哲学博士与疼痛医学教授Patrick Dougherty哲学博士共同主导，揭示了5-羟色胺受体此前未被发现的神经保护作用，提示裸盖菇素有望成为首款首创新类（first-in-class）CIPN预防干预药物。
“目前迫切需要可在不干扰救命性化疗疗效的前提下预防神经损伤的治疗方案，”Amit表示，“这些研究结果为阐明裸盖菇素如何在损伤发生前发挥神经保护作用提供了重要见解，而非在症状持续存在后才进行对症治疗。在MD安德森癌症中心，我们正积极探索迷幻类物质的多方面效用，以开发可改善患者生存质量的干预方案。”
Amit、Dougherty及合作者将相关研究成果发表于《科学》（Science）期刊，论文题为《裸盖菇素通过维持线粒体转运预防化疗诱导的周围神经病变》。
化疗诱导的周围神经病变是顺铂等铂类化疗药物的常见严重并发症，可累及高达60%的患者。部分患者还可出现平衡能力改变或无法继续接受救命性治疗，严重影响其生存质量。“患者可出现疼痛、冷感觉过敏、麻木及触觉功能受损，这些症状可持续数年，常迫使临床降低化疗剂量或停用原本可挽救生命的治疗方案，”作者在文中写道。已形成的神经损伤通常不可逆，现有治疗方案获益有限。“从机制层面，CIPN与外周感觉通路内的线粒体功能障碍及轴突远端退变相关，”研究团队进一步指出，“尽管其带来了沉重的临床负担，但目前尚无经证实的预防策略。”
裸盖菇素是一种天然存在的迷幻化合物，目前正被研究用于治疗神经精神及神经系统疾病。研究人员指出，该化合物可激活5-羟色胺2A（5-HT2A）受体，该受体与神经元可塑性及线粒体调控相关，提示裸盖菇素或可保护感觉神经系统免受化疗诱导的损伤。
在本项已发表的研究中，研究人员采用多种临床前模型评估裸盖菇素对神经的作用，以及该化合物是否可用于预防化疗后周围神经病变。“尽管已开展数十年研究，目前仍未发现针对CIPN的有效预防性干预手段，现有治疗仅能提供有限获益。”研究人员表示。
研究发现，裸盖菇素通过5-HT2A受体直接作用于外周神经系统。在临床前模型中，化疗前仅给予2剂裸盖菇素即可预防冷感觉过敏、保护感觉神经末梢、维持触觉功能，同时还可保留化疗的抗肿瘤效应。即便模型接受顺铂、紫杉醇、多西他赛的多周期重复化疗，上述保护效应仍稳定存在。“值得注意的是，裸盖菇素在荷瘤小鼠中仍可保持其保护效力，且未观察到肿瘤生长出现可测量的变化，这表明它是一种具有CIPN真实预防潜力的安全候选药物。”研究团队指出。
进一步实验显示，阻断5-HT2A通路可逆转上述神经保护效应，而采用激活相同受体的非致幻化合物也可产生与裸盖菇素相似的保护作用。
此外，研究人员发现顺铂可耗竭线粒体并降低其在神经纤维内的转运速率。裸盖菇素可激活一条特定的信号通路，在化疗后维持线粒体转运，保证神经末梢的能量供应充足。“人类供体感觉神经元及患者皮肤活检标本独立证实，这种5-HT2A-线粒体转运调控网络在人类组织中保守存在。”研究人员进一步指出。
“裸盖菇素的作用不止是降低疼痛信号，它还可通过调控能量递送直接保护神经本身，”Dougherty表示，“这种神经保护效应可帮助患者耐受化疗应激，在治疗期间及长期生存过程中维持感觉功能、活动能力及生存质量。”作者补充道：“总体而言，我们的研究结果表明，裸盖菇素介导的线粒体定位恢复是其体内（in vivo）神经保护作用的驱动因素，可保证能量在最需要的位点局部产生。”
这些临床前研究结果是即将开展的II期临床试验（NeuroGuard，试验编号NCT07227909）的基础，该试验将在多癌种患者中评估化疗期间使用裸盖菇素的疗效，以明确本研究中观察到的机制是否可转化为具有临床意义的周围神经病变减轻效应。目前由Amit主导的其他正在进行的试验也在探索裸盖菇素辅助心理治疗对焦虑和/或抑郁患者的疗效。
这些研究是MD安德森癌症中心癌症神经科学项目的组成部分，该项目是一项探索癌症与神经系统相互作用的综合研究计划，采用多学科方法改善患者生存质量。
在同期发表的相关观点文章中，雷丁大学药学院药理学系Maria Maiarú哲学博士表示：“本研究对CIPN的认知不再局限于神经元损伤的必然结果，而是将其重新定义为一种恢复力不足的状态，可通过早期干预改善。”Maiarú也指出了本研究的局限性，但她同时表示，作者“提供了令人信服的证据，表明通过促进可塑性的5-羟色胺能信号通路维持线粒体定位及轴突能量稳态，可预防CIPN的发生。”Maiarú补充道，目前的挑战是将这些机制研究成果转化为设计严谨的临床试验，她同时指出，该研究结果的意义不仅限于化疗诱导的周围神经病变，还可为慢性疼痛的疾病修饰治疗方案提供潜在思路。
专业注释
- 裸盖菇素：从致幻蘑菇中提取的天然迷幻活性化合物
- CIPN：化疗药物损伤外周神经导致的常见剂量限制性并发症
- 线粒体转运：线粒体在神经元轴突内定向运输保障局部能量供应的过程