哈佛医学院研究人员开展的一项研究表明，醛脱氢酶家族3成员B2（ALDH3B2）基因功能缺失可将人胰腺导管细胞转化为功能性β样细胞，这类细胞可响应葡萄糖刺激分泌胰岛素，移植到糖尿病小鼠体内后可降低其血糖水平。该研究团队由乔斯林糖尿病中心研究员、哈佛医学院医学助理教授彭毅（Peng Yi）博士领衔，研究结果提示，ALDH3B2可作为人胰腺导管细胞的潜在靶标，通过调控该基因补充β细胞总量，用于糖尿病治疗。
该研究的资深兼共同通讯作者彭毅，与第一兼共同通讯作者、乔斯林糖尿病中心及哈佛医学院彭毅实验室博士后研究员李健（Jian Li）将相关成果发表于《科学·转化医学》，论文标题为《ALDH3B2功能缺失可诱导人胰腺导管细胞转分化为β样细胞》。
作者在文中指出，无论病因如何，糖尿病“本质上是一种胰腺β细胞功能不足的疾病”。探索恢复糖尿病患者功能性胰腺β细胞群的方法，是控制甚至潜在治愈该疾病的核心。研究团队进一步说明：“要治愈糖尿病，一方面需要找到阻断1型糖尿病中免疫系统反复攻击β细胞的方法，或解决2型糖尿病中持续存在的外周胰岛素抵抗问题，但无论是哪类糖尿病，补充足量功能性β细胞总量都是实现治愈的关键。”
既往研究表明胰腺导管细胞可转分化为β样细胞，但该过程的调控机制尚不明确。研究人员指出：“核心问题在于，导管细胞向β细胞的转分化是否会在成年人体内发生，若可发生，如何对该过程进行诱导激活。”
为解答上述问题，李健及其团队开发了全基因组CRISPR筛选策略，用于筛选调控人胰腺导管细胞向β细胞转分化的关键基因。研究发现，ALDH3B2基因功能缺失足以诱导细胞系来源及原代人胰腺导管细胞转分化为功能性β样细胞。人胰腺导管细胞中ALDH3B2功能缺失会触发胰岛素启动子激活，并使细胞的基因表达谱向β细胞特征偏移。
这类转分化细胞还可降低糖尿病小鼠的血糖水平。研究人员总结称：“转分化细胞的β细胞标志基因表达水平显著升高，可响应葡萄糖刺激分泌胰岛素，经肾包膜移植到链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠体内后，可将小鼠血糖维持在接近正常水平达6周。”
不过，与天然人β细胞相比，这类转化细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌水平仍显著更低，研究人员表示，要实现完全转分化，可能还需要同时敲除除ALDH3B2外的其他基因。此外，ALDH3B2抑制导管细胞可塑性的机制也有待阐明。研究团队指出：“解决这些局限性对于提升转化效率、促进细胞成熟、推动该策略走向临床应用至关重要。”尽管如此，研究人员总结道：“本研究识别了一个可靶向调控人胰腺导管细胞的基因，为糖尿病治疗中补充β细胞总量提供了新的潜在靶点。”
专业注释
- 转分化：一种成熟细胞类型转化为另一种成熟细胞类型的过程
- CRISPR筛选：基于CRISPR编辑技术的全基因组基因功能高通量筛选方法
- 链脲佐菌素：特异性破坏胰岛β细胞、诱导实验动物糖尿病模型的化学试剂