图注：图片来源：Dr_Microbe/盖蒂图片社
纹状体是参与调控运动、决策、习惯形成和奖赏加工的脑区，同时也与亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症、物质使用障碍等多种难治性神经精神疾病相关。近期，麻省理工学院（MIT）的研究人员构建了纹状体单细胞图谱，有望解释为何特定神经元群在不同疾病中存在易感性，为开发更具靶向性的药物策略提供方向。
该研究发表于《细胞》（Cell）期刊，论文题为《跨物种纹状体单细胞图谱定义细胞类型及亚区疾病易感性》。研究团队对覆盖背侧、腹侧纹状体的109例人类样本和22例小鼠样本开展单细胞核RNA测序，结合空间转录组学与多重荧光原位杂交技术，绘制了该脑区的细胞及分子特异性图谱。
研究人员重点分析了纹状体中丰度最高的神经元类型——中型多棘神经元。这类抑制性神经元通常分为两条主要通路：促进运动的直接通路，以及抑制非必要运动的间接通路。但既往研究提示，纹状体中还存在大量其他神经元亚群，腹侧纹状体中尤为显著，不过学界对这类细胞的分类尚未达成共识。
通过分析美国、加拿大脑库提供的死后纹状体组织样本，MIT牵头的研究团队共鉴定出31个神经元亚群，其中包括9种中型多棘神经元。该图谱发现了2个与神经精神疾病潜在相关的“异常”亚群：其一为D1型异常亚群，高表达物质使用障碍相关基因（包括阿片反应相关基因）；其二为D2型异常亚群，高表达抗抑郁药物响应基因。这两个亚群均对抗精神病药物氯氮平（用于精神分裂症治疗）表现出强应答性。
该图谱也为解释亨廷顿病中背侧纹状体尤其易感的机制提供了线索——亨廷顿病由亨廷顿基因中CAG重复序列遗传性扩增所致。研究人员发现，背侧中型多棘神经元亚群高表达MSH2与MSH3基因，这两个基因会促进CAG重复序列长度增加；随着重复序列不断累积，突变型亨廷顿蛋白的细胞毒性会逐渐升高。
与之相反，在腹侧纹状体中形成岛样结构的一类罕见中型多棘神经元亚群对CAG重复序列累积的抵抗力更强。MIT皮考尔学习与记忆研究所主任、皮考尔神经科学讲席教授Myriam Heiman博士表示：“分析这类神经元的基因表达特征，有望为改造其他中型多棘神经元、使其获得同等抗损伤能力提供思路。”
人与小鼠样本的比对分析进一步显示，标准啮齿类动物模型可能无法完全复刻人类腹侧纹状体的部分疾病相关特征。例如，编码μ阿片受体的OPRM1基因在人类D1型异常亚群中高表达，但在小鼠对应的神经元中并无该表达特征。Heiman指出：“我们在人类腹侧纹状体中观察到的部分细胞多样性具有物种特异性，这对在啮齿类动物中构建物质使用障碍模型具有重要提示意义。”
综上，本研究结果绘制了纹状体的细胞通路图谱及其疾病相关易感特征，研究作者表示，该工作“为理解纹状体不同细胞类型及亚区在脑功能与神经系统疾病中的作用奠定了基础”，可为亨廷顿病、物质使用障碍、精神分裂症及相关疾病的研究提供公共资源。
Heiman补充道：“我们将该图谱作为后续亨廷顿病与阿片类物质使用障碍项目的研究基础，我们需要这样的细胞蓝图来推进相关研究。”
专业注释
- 中型多棘神经元：纹状体核心投射神经元，调控运动与奖赏环路
- CAG重复扩增：亨廷顿病等三核苷酸重复病的核心致病突变