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伦敦大学学院医学院肾脏与膀胱健康中心领衔的研究团队利用新型人类3D微型膀胱模型，揭示了噬菌体疗法可用于减少复发性尿路感染（urinary tract infection, UTI）的机制——复发性尿路感染的诱因是致病菌“藏匿”于膀胱组织中。
研究以尿路致病性大肠杆菌（uropathogenic Escherichia coli, UPEC）所致感染为研究对象，发现噬菌体（可感染并裂解细菌的病毒）鸡尾酒疗法可清除深藏于膀胱壁“储备库”中的细菌，而这类藏匿位点是常规抗生素无法触及的。伦敦大学学院医学院首席研究员Jennifer Rohn教授表示：“复发性尿路感染对患者而言极为困扰，因为致病菌可退入膀胱壁受保护的储备库中，在抗生素处理下存活。微型膀胱模型可模拟尿路的真实生理环境，帮助我们解释为何在标准实验室检测中效果优异的抗生素，实际疗效往往不及预期。”
Rohn是团队发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的论文的资深作者兼共同通讯作者，论文题为《人尿液微环境与流体流速对尿路致病性大肠杆菌抗生素及噬菌体疗法疗效的影响》，研究团队在结论中指出：“本研究证实膀胱微环境对尿路致病性大肠杆菌的感染动态及治疗结局存在深刻影响，凸显了在抗生素耐药时代，需借助先进模型指导治疗策略开发。”
尿路感染是全球最常见的感染性疾病之一，年发病例数约4亿。该病可引发疼痛、干扰正常生活，且大量患者在完成抗生素疗程后仍会复发。反复使用抗生素进一步加剧了日益严峻的抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）问题。作者在文中指出：“尿路感染仍是全球主要的公共卫生负担，高复发率与不断上升的抗微生物药物耐药性正在削弱现有治疗的有效性。”
Rohn及其团队构建了包含流动尿液、可模拟人膀胱生理环境的新型人类3D微型膀胱模型，用以探究复发性尿路感染的发生机制，并利用该模型测试了噬菌体疗法对尿路感染致病菌的作用效果。
研究团队聚焦尿路致病性大肠杆菌，这是一类适配尿路感染微环境的大肠杆菌毒株，也是绝大多数尿路感染的致病原。临床中通常采集患者尿液样本检测致病菌对不同抗生素的敏感性，但这类检测一般是在静止、富营养的液体环境中开展的。
图注：资深作者Jennifer Rohn教授（伦敦大学学院医学院）在实验室中进行移液操作。[Jennifer Rohn供图]
真实膀胱的生理环境存在显著差异，尿液持续流动，且致病菌会与膀胱上皮发生相互作用。由于仿真膀胱模型复杂度高，难以通过常规实验室流程运行。为解决这一问题，本研究第一作者兼共同通讯作者、牛津大学的Ramon Garcia Maset博士及其团队开发了一款可适配常规细胞培养体系的装置，用于模拟排尿周期的流体流动条件。
研究人员发现，接种至微型膀胱中的尿路致病性大肠杆菌对膀胱表面的黏附能力显著提升，更易侵入膀胱上皮，在膀胱细胞内形成受保护的致病菌储备库，这类位点的致病菌更难被药物清除。研究团队随后测试了尿路感染常用抗生素呋喃妥因的疗效：在标准实验室检测中，该药物的抑菌效果优异，但在微型膀胱模型中难以完全清除感染。
研究人员同时测试了噬菌体鸡尾酒疗法的效果，单独使用该疗法时，在流动尿液环境下同样难以完全清除致病菌。但当噬菌体与抗生素联用时，疗效显著提升，提示“双管齐下”的治疗策略效果优于单一疗法。
其中一项关键发现是，与抗生素不同，噬菌体疗法可减少膀胱壁内受保护的致病菌储备库的数量。由于这类储备库是后续感染复发的“温床”，减少其数量是预防尿路感染反复发作的重要环节。研究团队指出：“噬菌体鸡尾酒制剂LCPR1可抑制胞内细菌群落，维持尿路上皮活性，并诱导炎性细胞因子与趋化因子的分泌。”
本研究第一作者兼共同通讯作者Garcia Maset博士表示：“本研究极具前景的发现在于，噬菌体疗法可触及这些隐藏的致病菌储备库，从根源上清除感染诱因。我们同时发现尿液流动会显著改变致病菌的行为及对治疗的应答，提示大量传统实验室检测可能遗漏了感染进程的关键特征。”
研究结果还显示，噬菌体可增强膀胱组织自身的早期防御应答。研究人员观察到免疫信号激活的相关征象，包括细胞因子与趋化因子（一类信使蛋白，可协助机体协调炎症反应，招募免疫细胞至感染位点）水平升高。
本研究共同作者、莱斯特大学贝基·梅耶噬菌体研究中心主任Martha Clokie博士表示：“本研究阐释了在真实模拟人体生理环境的条件下测试噬菌体疗效的重要性。通过将仿真流动微型膀胱模型与噬菌体-抗生素联合治疗相结合，我们可探索如何最优地将噬菌体与现有药物联用，为患者带来更好的治疗结局。”作者补充道：“总体而言，上述实验揭示了微环境背景对尿路致病性大肠杆菌感染动态及治疗应答的深刻影响。”
噬菌体疗法目前尚未成为尿路感染的常规治疗方案，仍需更多研究验证其疗效、最优给药方式及适用的获益人群。但本研究为复发性尿路感染患者获得更长效的症状缓解提供了极具前景的方向。
本研究使用的装置设计方案与图像分析工具已完全开源，供全球实验室广泛使用，希望可在流动介导的机械刺激对生物系统影响的相关研究领域得到更广泛的应用。
专业注释
- 尿路致病性大肠杆菌（UPEC）：尿路感染最主要的致病菌株
- 抗微生物药物耐药性（AMR）：病原体耐受抗微生物药物的耐药表型
- 噬菌体鸡尾酒疗法：多种噬菌体组合使用的抗感染治疗方案