三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）初始阶段通常对化疗应答良好，但多数会逐步产生治疗耐药性。南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员现已揭示了该耐药性背后的一种机制，以及潜在的逆转方案。
该团队由霍林斯癌症生物学与免疫学研究项目联合负责人奥兹古尔·沙欣（Ozgur Sahin）博士牵头，发现三阴性乳腺癌细胞内的赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase, LOX）具备一项此前未被发现的功能。研究人员发现，阻断LOX可扰乱癌细胞依赖的多个生理过程，产生可被第二种药物利用的脆弱性。
实验结果显示，该联合策略无需化疗即可在多种三阴性乳腺癌临床前模型中显著抑制肿瘤生长。这一发现具有重要临床意义：临床中化疗常伴随不良反应，且仍有很多患者出现肿瘤持续进展。这种新策略首先诱导肿瘤产生脆弱性，随后靶向该弱点阻断肿瘤细胞的存活逃逸通路，为耐药肿瘤提供了一种安全的靶向治疗方案。
沙欣同时也是霍林斯快速转化咨询项目的科学转化负责人，是该团队发表在《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine）上的论文的资深作者与通讯作者，他表示：“这是一种‘组合拳’策略，首先我们阻断LOX，使癌细胞功能减弱；当癌细胞发生适应性改变、转而依赖备用生存通路时，我们再阻断该通路，打出第二拳。”研究人员的论文标题为《赖氨酰氧化酶抑制破坏线粒体稳态，诱导三阴性乳腺癌对铁死亡的易感性》。
三阴性乳腺癌因癌细胞缺乏其他类型乳腺癌治疗常用的三类靶点而得名，患者的治疗选择十分有限。化疗仍是三阴性乳腺癌的一线治疗方案，但伴随严重副作用。即便肿瘤初始应答良好，也常快速产生耐药性。作者指出：“三阴性乳腺癌的特征是代谢异质性与可塑性极强，这也是其高侵袭性与治疗耐药性的诱因，因此亟需挖掘新的治疗脆弱位点以改善临床结局。”
沙欣补充道：“三阴性乳腺癌是侵袭性最强、致死率最高的乳腺癌亚型之一。化疗是目前的主要治疗手段，有意思的是，相较其他亚型，三阴性乳腺癌对化疗更敏感，但耐药产生速度也更快。”
沙欣实验室已针对LOX开展了十余年研究。研究人员指出，多种癌症中LOX高表达均与不良预后、化疗耐药及转移相关。
传统研究中，科学家主要关注LOX在癌细胞外的功能：LOX可重塑肿瘤周围组织，当组织密度与硬度升高时，癌症更易扩散，药物也更难进入肿瘤内部。研究人员进一步说明：“LOX可促进胶原交联与基质硬化，推动肿瘤进展、侵袭及预转移微环境的形成。”但尽管LOX的“胞外功能”已被充分证实，“LOX是否可调控癌细胞的能量代谢与线粒体稳态，目前仍不明确”。
当沙欣团队观察癌细胞内部时，得到了意外发现：他们首次证实，LOX还可通过支持能量产生、维持线粒体功能正常、保护细胞免受应激损伤，从胞内助力三阴性乳腺癌细胞存活。
线粒体可产生细胞所需的能量，同时帮助细胞应对应激、维持存活所需的内环境稳态。研究人员发现LOX在这两个过程中均发挥关键作用：阻断LOX后，癌细胞的能量产生、应激应对能力均出现障碍，最终难以存活。
博士后研究员、论文共同第一作者伯奇·乌卢坎博士解释道：“LOX可帮助癌细胞维持多条生存通路的正常运行，阻断LOX后癌细胞就失去了这一优势。抑制LOX相当于同时阻断了癌细胞的多条生存臂，扰乱其能量产生过程，使其对治疗的敏感性大幅升高。”通过扰乱癌细胞依赖的多个系统，研究人员使其进入脆弱状态，下一个问题就是如何利用这一弱点。研究人员意识到可通过诱导铁死亡实现这一目标——铁死亡是一种由细胞内毒性损伤引发的程序性细胞死亡形式，目前科学家对利用铁死亡清除治疗耐药的癌细胞的兴趣日益增长。
癌细胞自带可抵御铁死亡的防御机制，阻断LOX可削弱其中两条防御通路，但癌细胞并不会就此死亡，而是转而高度依赖由二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）调控的备用防御通路。这一机制可帮助癌细胞在LOX被阻断后存活，但也使得癌细胞对DHODH产生高度依赖，形成了新的弱点。
研究人员看到了其中的治疗机会：如果说阻断LOX是第一拳，那么阻断DHODH就是第二拳。实验室实验显示，同时阻断两条通路可使癌细胞的防御系统完全崩溃，毒性分子不断累积，最终引发铁死亡。
该团队随后在多种临床前模型中测试了这一策略，包括由化疗耐药患者来源的肿瘤模型。他们将自主研发的实验性LOX阻断药物与FDA获批的来氟米特联用，来氟米特的作用机制正是阻断癌细胞所依赖的备用防御通路。
该联合方案在多种患者来源的模型中均显著抑制了肿瘤生长，治疗过程中未出现明显体重下降，也无肝肾功能损伤迹象，其疗效优于LOX抑制剂与标准化疗药物的联合方案。作者在总结中写道：“本研究发现了LOX的非经典功能：其可促进糖代谢、抑制线粒体自噬、维持氧化还原稳态；抑制LOX可诱导肿瘤产生可靶向的脆弱性，对DHODH抑制剂介导的铁死亡敏感。”
博士后研究员、论文共同第一作者厄兹盖·萨特奇博士表示：“本研究最令人振奋的一点是我们发现了LOX在癌细胞内的全新功能，这一发现揭示了一个可利用的治疗弱点。我们并非仅从单一方向攻击癌细胞，而是先削弱癌细胞功能，再靶向其依赖的备用生存系统，这为新治疗策略的开发打开了大门。”
研究团队在论文中进一步指出：“综上，本研究发现了LOX在三阴性乳腺癌中调控糖代谢、线粒体自噬与铁死亡的非经典功能，证实了靶向LOX联合DHODH抑制剂清除高侵袭性三阴性乳腺癌的治疗潜力，为LOX抑制剂联合DHODH抑制剂的临床测试奠定了基础。”
目前该研究仍处于临床前阶段，不代表该联合方案已可应用于患者，但联用已获批药物的特性可大幅加快临床测试的推进速度。沙欣表示：“优势在于该药物已经过FDA批准，其副作用特征明确，对其进行老药新用（即调整适应证用于其他疾病）的速度更快，潜在安全性也更高。”
对患者而言，该研究最具前景的意义是未来有望降低对化疗的依赖。尽管化疗疗效显著，但也会引发严重副作用，包括心脏损伤、神经损伤（可导致手足麻木、刺痛或疼痛）。成功的无化疗方案有望避免部分此类毒性反应，但还需更多研究验证该新策略在人体中的安全性与有效性。
重要的是，研究人员发现实验室中观察到的生物学机制在患者体内也同样存在：在三阴性乳腺癌患者的肿瘤样本中，LOX表达水平越高，本研究中发现的能量与生存通路的活性也越高。研究团队进一步指出：“三阴性乳腺癌患者中LOX与DHODH同时高表达与总生存期更短相关。”
综上，这些发现提示这两种蛋白未来可作为生物标志物，帮助筛选最有可能从靶向该脆弱性的治疗中获益的患者。乌卢坎表示：“LOX可作为肿瘤代谢靶向治疗应答或耐药的生物标志物，如果我们能筛选出肿瘤依赖该通路的患者，这些患者将最有可能从这类治疗中获益。”
该团队目前正与南卡罗来纳大学合作开发新一代LOX阻断药物，下一步将完成人体安全测试所需的前置研究。沙欣希望该过程可在未来几年内完成，近期目标是验证该策略是否可帮助对现有治疗耐药的癌症患者。
对研究人员而言，该研究的意义不仅是发现了一个新的药物靶点，更为如何应对癌症最强的特性之一——适应性，提供了新思路。这种策略对于三阴性乳腺癌这类高侵袭性癌症尤其有价值，这类癌症的治疗耐药性仍是实现长期疗效的最大障碍之一。
【专业注释】
1. 铁死亡：铁依赖性新型程序性细胞死亡，与肿瘤调控密切相关。
2. 预转移微环境：原发肿瘤诱导远端形成的利于转移定植的微环境。
3. 线粒体自噬：细胞选择性清除受损线粒体的内环境稳态调控过程。