（图片来源：luckystep/盖蒂图片社）
当免疫系统接触病毒时，会产生可识别并清除入侵病原体的抗体。但在部分严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2，简称新冠病毒）感染者体内，免疫应答发生异常，产生的自身抗体会错误攻击机体自身组织。
科学界长期以来已知这类自身抗体与重症新冠、长新冠，以及自身免疫病发病风险升高相关，但这些有害抗体的来源始终尚不明确。
系统生物学研究所（ISB）的研究人员及其合作者现已明确了负责产生这类自身抗体的免疫细胞类群，并揭示了驱动该异常免疫应答的分子程序。
该研究团队由ISB所长、教授Jim Heath博士领衔，整合多项前沿技术，分析了ISB新冠纵向INCOV研究入组受试者的免疫应答特征。研究团队未依赖单一实验方法，而是整合了单细胞RNA测序、染色质可及性分析、血浆蛋白质组学、全蛋白质组自身抗体谱分析、临床数据、实验室实验及遗传学分析，构建了新冠感染期间B细胞应答的详细调控图谱。
上述研究结果为阐明病毒感染如何触发自身免疫应答提供了新见解，同时识别出的生物学通路未来有望成为新型疗法的作用靶点。
Heath表示：“我们的研究目标是理解为何部分人群在新冠病毒感染后会产生自身抗体，而另一部分人群不会。通过整合多维度生物学数据，我们得以精准定位负责该过程的免疫细胞，并识别出区分两类人群的调控机制。”
该团队的研究成果发表于《免疫》（Immunity）期刊，论文题为《独特的效应B细胞类群驱动新冠病毒感染期间的自身抗体产生》，研究人员在文中总结道，研究结果“为新冠病毒感染诱导的自身免疫及其下游结局（包括长新冠）的分子与遗传基础提供了见解”。
作者指出，自身抗体（autoAb）与新冠患者死亡率及长新冠发生相关，且急性新冠病毒感染也会升高新发自身免疫病的发病风险，包括系统性红斑狼疮（SLE）。“上述观察结果说明，我们不能仅停留在关联分析层面，需要明确新冠感染期间自身抗体产生的细胞与分子机制。”
通过本次最新报道的研究，研究人员识别出名为非典型记忆B细胞（AtM）的B细胞亚群是新冠病毒感染期间自身抗体产生细胞的主要前体细胞。尽管这类细胞是免疫系统的正常组成部分，但研究人员发现，自身抗体水平较高的个体体内，该细胞群采用了截然不同的生物学程序。
实验室实验证实，来自这类个体的非典型记忆B细胞尤其容易成熟为分泌自身抗体的抗体分泌细胞。研究人员还观察到，自身抗体水平更高的患者的病毒中和抗体应答往往更弱，提示这种异常免疫应答可能以牺牲保护性抗病毒免疫为代价。研究团队指出：“自身抗体丰度与中和性免疫球蛋白G（IgG）水平呈负相关，且随感染消退而下降，与非典型记忆B细胞（AtM）的收缩趋势一致。”
该研究最引人关注的发现之一是，名为DN2细胞的主要非典型记忆B细胞亚群，与既往在系统性红斑狼疮等自身免疫病中发现的免疫细胞特征高度相似。研究人员发现，自身抗体升高患者的DN2细胞中，由Toll样受体7（TLR7）调控的免疫信号通路活性升高，同时存在转录因子T-bet和XBP1相关的功能改变。他们指出：“自身抗体高表达个体的DN2细胞中TLR7信号显著富集，与既往在系统性红斑狼疮中报道的通路特征一致。”上述通路共同作用，似乎使细胞预先具备了产生自身抗体的倾向。
遗传学分析进一步验证了这一关联。在所有检测的B细胞类群中，DN2细胞对多种自身免疫病（包括狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化、炎症性肠病、克罗恩病、1型糖尿病和原发性胆汁性肝硬化）相关的遗传易感风险的富集程度最高。研究人员表示：“整合遗传与基因组学分析显示，在所有B细胞亚群中，DN2细胞对自身免疫性状遗传力的富集程度最高，且自身免疫风险变异的推断调控效应最强。”
ISB的第一作者Dan Yuan博士表示：“我们的研究结果表明，新冠病毒感染可激活与已明确的自身免疫病高度相似的免疫程序，这有助于解释为何部分个体在感染后会出现自身免疫并发症。”
尽管本研究聚焦于新冠病毒感染，但其意义远不限于单一病毒。该研究表明，感染可暴露潜在的免疫倾向，在遗传易感个体中，这种倾向会促进自身抗体的产生。理解这一过程最终可提升科学家识别自身免疫并发症高风险患者的能力，并指导相关疗法的开发，在有害免疫应答建立前将其阻断。
Yuan指出：“我们的研究结果指明了可作为未来治疗靶点的特定免疫通路。通过理解这类细胞的激活机制，我们向开发可预防或减轻感染后有害自身免疫应答的干预手段更进一步。”
研究人员表示，尽管还需要进一步研究确定直接靶向这些通路是否能改善患者结局，但本研究是迄今为止对感染诱导的自身抗体产生起始过程阐释最清晰的研究之一。
Heath评论道：“本研究也证明了ISB系统生物学研究方法的优势。通过将多维度分子数据集与临床信息和功能实验相结合，我们得以超越关联分析层面，揭示驱动疾病发生的细胞机制。”
专业注释
- 非典型记忆B细胞（AtM）：感染/自身免疫背景下的特殊记忆B细胞亚群
- DN2细胞：双阴性2型B细胞，与自身免疫病发生密切相关
- TLR7：识别病毒单链RNA的固有免疫模式识别受体