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本周发表于《科学》（Science）的一项里程碑研究有望帮助科学家解答关于自闭症谱系障碍遗传基础的多个核心问题，包括自闭症风险基因突变如何直接导致大脑发育异常，以及如何利用相关研究成果开发更有效的治疗方案。
该研究由加州大学旧金山分校（UCSF）定量生物科学研究所（Quantitative Biosciences Institute, QBI）及精神病学与行为科学系的科学家牵头完成。论文呈现了研究团队十余年的工作成果，构建了目前已知规模最大的自闭症分子互作图谱，揭示了数百种基因、数十种突变如何在少数共有蛋白网络中发生功能汇聚。该论文题为《自闭症基础蛋白互作图谱揭示分子汇聚机制》（A foundational autism protein interaction atlas reveals molecular convergence）。
除论文发表外，加州大学旧金山分校QBI还获得了来自“自闭症研究落地联盟”（Aligning Research to Impact Autism, ARIA）的4600万美元资助，用于拓展自闭症谱系障碍分子机制的相关研究。据该机构介绍，这笔资助是QBI史上获得的最高额资助之一，将基于QBI与UCSF精神病学与行为科学系十余年的合作研究项目——“精神病学细胞图谱计划”（Psychiatric Cell Map Initiative, PCMI）开展后续工作。
从资助细则来看，这笔经费将用于支持QBI在ARIA蛋白-蛋白互作研究中心的工作，该中心是ARIA科研体系下六大研究中心之一，汇聚了跨学科的国际研究团队，旨在绘制失调蛋白复合物的图谱，并开发可调控其活性的小分子药物。
这笔经费将支持UCSF科学家及其合作团队在上述《科学》论文研究成果的基础上开展进一步工作。据论文内容，研究人员采用亲和纯化-质谱技术，绘制了100个自闭症相关基因编码的蛋白图谱，明确了单突变如何重编程发育中大脑的分子功能网络。研究共鉴定到1800余组蛋白互作，其中87%为首次报道。此外，研究团队将互作图谱与AlphaFold结构建模预测结果、非洲爪蟾（Xenopus）及人前脑类器官的功能研究结果相结合，精准定位了突变破坏蛋白互作界面的具体位点。
研究人员还分析了54例来源自自闭症患者的突变，明确了不同遗传变异重编程大脑蛋白互作网络的具体机制。论文的一项核心发现是：不同自闭症基因的不同突变可引发高度相似的蛋白互作异常。例如，FOXP1与FOXP2基因的独立突变均可破坏同一组FOXP1-FOXP4蛋白互作，进而导致体外培养的脑类器官中皮质神经元过早发育，神经环路兴奋性升高。
该发现指向了论文披露的最重要研究结论之一：多种遗传背景迥异的自闭症亚型均可破坏同一组蛋白复合物。例如，FOXP1蛋白上完全不同位点的突变最终都会破坏FOXP1-FOXP4的互作。这类共有互作网络可作为治疗靶点，直接针对与自闭症相关的多种分子异常。这意味着研究人员无需为每一种突变单独开发疗法，而是可以开发单一药物同时治疗多种遗传亚型的自闭症。
“这项研究绘制了发生功能异常的精确分子机制图谱，包括具体的蛋白互作，甚至精准到可作为药物靶点的互作界面。”UCSF教授、QBI主任、格莱斯顿研究所资深研究员内万·克罗根（Nevan Krogan）博士表示，“此外，我们构建的这套研究框架并不局限于自闭症研究，它为几乎所有疾病（从神经退行性疾病到癌症）的遗传研究向实际治疗策略转化提供了蓝本。”
这些研究成果与约30%的重度自闭症患者直接相关，这类患者大多携带已明确的自闭症风险基因的高外显率罕见突变。“在最初发现可导致常见自闭症亚型的罕见突变后，我们清晰地认识到，开发针对自闭症谱系障碍最严重亚型的药物难度极高。”论文共同通讯作者、UCSF精神病学与行为科学系主任马修·斯泰特（Matthew State）医学博士、博士表示，“这项工作为治疗靶点开发开辟了全新的可能性，有望催生新一代创新药物，彻底改变自闭症的临床诊疗格局。”
在谈及ARIA对QBI的资助时，克罗根补充道：“要将基础科学成果转化为惠及患者的药物，不仅需要正确的研究思路，还需要持续的投入支撑研究全流程落地。ARIA的资助恰好满足了这一需求，加快了我们从分子机制认知到治疗价值落地的进程，不仅惠及自闭症，最终还将惠及更多其他疾病的患者。”
专业注释
- 亲和纯化-质谱：鉴定蛋白互作的经典高通量组学技术
- 脑类器官：体外构建的模拟人脑发育的三维细胞模型
- 高外显率突变：携带该突变时极大概率出现对应疾病表型