当肿瘤细胞出现后，免疫系统会立即启动应答，干扰素（IFN）是首批应答因子之一。干扰素属于促炎细胞因子，即一类信号蛋白，可募集T细胞、B细胞等特异性免疫细胞杀伤肿瘤细胞。这是机体抗肿瘤过程中至关重要的强效环节，但慢性干扰素暴露可使其从“盟友”转变为“敌人”。
索尔克研究所的研究团队现已发现一条全新通路，可解释慢性Ⅱ型干扰素（IFN-Ⅱ）暴露与线粒体功能障碍的关联，该通路最终会诱导免疫抑制。这项基础研究阐明了Ⅱ型干扰素由“益”转“害”的机制，为未来开发克服免疫治疗耐药的疗法提供了方向。
“最初具备抗肿瘤作用的干扰素为何会转变为促肿瘤作用，一直是领域内的核心难题。”该研究的通讯作者、索尔克研究所奥黛丽·盖泽尔生物医学讲席教授Gerald Shadel博士表示，“我们的研究揭示了干扰素发生‘益害转换’的主要原因，也为后续如何阻断这一转换以实现治疗获益提供了思路。”
Shadel是该研究的通讯作者，相关成果已发表于《科学》（Science）期刊，论文题为《慢性Ⅱ型干扰素通过线粒体RNA诱导的Ⅰ型干扰素及前列腺素合成促进肿瘤生长》。
过去几十年间，肿瘤生物学及肿瘤治疗领域已取得长足进展，多数公众通过免疫治疗这类突破成果感知到这一进步——免疫治疗于2011年首次投入临床应用，该治疗策略通过激活机体自身免疫细胞杀伤肿瘤，彻底革新了肿瘤治疗格局。但研究进展并不意味着所有科学问题都已得到解答。
其中一个待解问题是，原本可募集免疫系统攻击肿瘤细胞的干扰素，若在体内持续存在过久，反而会促进而非抑制肿瘤生长。论文作者写道：“干扰素是一类促炎细胞因子，可促进免疫细胞募集以清除恶性细胞。但与之矛盾的是，慢性干扰素信号也会激活抗炎机制，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统监视。”
Shadel实验室长期从事干扰素相关研究，且始终围绕线粒体这一核心开展工作。该团队此前首次发现，线粒体通过向胞浆释放线粒体遗传物质（mtDNA）激活干扰素应答。实验室的研究方向致力于揭示线粒体功能障碍诱导炎症、衰老及病理损伤的机制。
“本研究中我们转换了研究视角”，Shadel解释道，“我们并未探究线粒体如何影响干扰素功能，转而研究干扰素如何影响线粒体。肿瘤是探究这一问题的理想体系，因为干扰素在机体抗肿瘤应答中发挥着核心作用。”
为明确干扰素对线粒体的影响，研究团队首先将黑色素瘤细胞分别暴露于Ⅰ型或Ⅱ型干扰素，设置急性暴露与慢性暴露组。急性暴露后线粒体未出现明显变化，但慢性暴露可导致线粒体能量代谢功能发生显著可检测的改变。随后研究人员将这些黑色素瘤细胞移植入小鼠模型，发现慢性Ⅱ型干扰素暴露意外地促进了肿瘤生长。
研究团队进一步解析了肿瘤生长加速的细胞机制，发现Ⅱ型干扰素可导致线粒体遗传物质（mtRNA）逸出线粒体，胞浆内的mtRNA会被细胞识别为外源入侵者，进而诱导产生Ⅰ型干扰素启动应答。研究人员指出：“我们证实，慢性Ⅱ型干扰素暴露可通过独特的机制诱导肿瘤生长：其促使双链线粒体RNA（ds-mtRNA）释放到胞浆，介导激活Ⅰ型干扰素应答。”
随后Ⅰ型与Ⅱ型干扰素协同作用，上调环氧合酶2（COX2）的表达水平，进而促进生物活性脂质前列腺素E₂（PGE₂）的合成。研究团队补充道：“上述Ⅱ型与Ⅰ型干扰素信号随后协同上调COX2依赖的PGE₂合成，该免疫抑制通路已被证实与肿瘤进展、化疗、免疫治疗及靶向治疗耐药相关。”
研究人员提出假设：若PGE₂是诱导免疫抑制的核心分子，那么若黑色素瘤细胞无法合成PGE₂会产生何种效应？
抗PD1免疫治疗是目前临床应用最广泛的免疫疗法之一，其作用机制是阻断肿瘤细胞用于抑制免疫细胞攻击的信号通路。但肿瘤也可通过其他通路抑制免疫系统，使得即使接受抗PD1治疗，肿瘤仍能持续生长。
“慢性干扰素暴露是免疫治疗耐药的主要诱因之一”，Shadel实验室的博士研究生、该研究的第一作者Melissa Johnson表示，“我们想要明确，已产生抗PD1治疗耐药的肿瘤细胞是否会上调我们发现的这条以线粒体为核心的免疫抑制通路，以及该通路是否可作为克服免疫治疗耐药的潜在靶点。”
研究人员在小鼠黑色素瘤细胞中阻断了PGE₂的合成，发现消除该信号可恢复免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞的能力。阻断PGE₂还可逆转抗PD1免疫治疗耐药性。在纳入评估的10只小鼠中，有9只的肿瘤完全消退且未复发，即使这些肿瘤此前对免疫治疗耐药。研究团队总结道：“在免疫治疗耐药的黑色素瘤细胞中敲除PGE₂合成能力可恢复其对抗PD1治疗的应答，表明这条隐秘的mtRNA-干扰素-前列腺素通路可作为克服免疫治疗耐药的治疗靶点。”
该研究结果展现了良好的临床转化潜力，为维持免疫系统抗肿瘤应答、解决免疫治疗耐药难题提供了潜在方案。Shadel表示：“我们的研究进一步丰富了对免疫系统抗肿瘤机制，以及肿瘤微环境中其他因素如何抑制免疫应答的认知，同时也凸显了将线粒体信号功能整合到肿瘤研究中的重要性。”
专业注释
- 免疫检查点抑制剂（抗PD1治疗）：通过阻断免疫抑制通路激活抗肿瘤免疫的药物
- 线粒体RNA（mtRNA）：由线粒体基因组编码的RNA分子