导语
做过免疫研究的人对这个流程都不会陌生：取组织、酶解或机械解离成单细胞悬液、上流式细胞仪或单细胞测序，然后拿到一份漂亮的细胞分群图谱。
这套方法产出了过去二十年免疫学的大量核心发现。但它有一个几乎无法回避的代价：解离这个动作本身，抹掉了一个关键变量——位置。
而免疫细胞的功能，恰恰高度依赖位置。一个 CD8⁺ T 细胞在肿瘤边缘、在三级淋巴结构内部、还是被隔离在肿瘤实质深处，它接收到的信号、所处的状态、乃至最终命运都完全不同。流式细胞术、质谱流式、单细胞测序能告诉你"细胞是谁"，但无法告诉你"细胞在哪"。
这就是空间免疫学（Spatial Immunology）要解决的问题。
一、被解离掉的那一半信息
先说清楚为什么位置这么重要。
在二级淋巴器官里，解剖结构本身就是功能的前提。淋巴结的皮质滤泡把 B 细胞聚集起来，提供生发中心微环境——抗体亲和力成熟就发生在这里，而这个过程要求 B 细胞、滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）和滤泡树突状细胞在空间上紧密耦合。T 细胞区则占据副皮质区，树突状细胞在那里呈递抗原、启动 T 细胞克隆扩增。
维持这种分区的是精确的趋化因子梯度：CXCL13 把 B 细胞和 Tfh 细胞引向滤泡，CCL19 和 CCL21 把 T 细胞和树突状细胞锚定在副皮质区。一旦这些梯度被破坏，适应性免疫应答就会受损——无论细胞本身的"素质"有多好。
在淋巴器官之外，组织驻留免疫细胞同样占据明确定义的生态位。肝窦的 Kupffer 细胞是门静脉血液来源抗原和病原体的第一道过滤网；脑实质中的小胶质细胞以互不重叠的领域分布，特定亚型聚集在突触、血管或白质附近；肠道固有层巨噬细胞在维持对共生菌耐受的同时保持对病原体的应答能力——这种双重功能，依赖于它们持续暴露于上皮和基质来源的信号，而这些信号只在那个特定位置才存在。
关键结论是：免疫微环境不是"存在哪些细胞类型"的简单加总，而是这些细胞位置和局部互作共同产生的涌现属性（emergent property）。同一个谱系的细胞，换一个位置，就不再是同一个细胞。
而这正是一支移液枪加一台流式细胞仪无法捕捉的信息。
二、当前主流平台能看什么
空间免疫学要做的，就是在完整组织切片上、以单细胞分辨率绘制免疫细胞的身份、状态和相互作用，把解离破坏掉的位置关系重新还原出来。
目前主流的技术路线有两条：
超多标蛋白成像。包括 PhenoCycler（CODEX）、成像质谱流式（IMC）和飞行时间多重离子束成像（MIBI-TOF）等平台，可在单张组织切片上同时检测 40 种以上免疫标志物。这是当前空间免疫图谱分析的主力工具。
空间转录组。在组织原位实现全转录组水平的免疫分析，补齐了蛋白成像在 RNA 层面的缺口——可以捕捉激活状态、耗竭特征以及细胞状态转换，分辨率可达单细胞甚至亚细胞级别。
这类平台已经在产出临床相关结论。一个代表案例是：研究者用 CODEX 多重成像分析 35 例晚期结直肠癌患者样本、使用 56 个蛋白标志物，识别出免疫肿瘤微环境中 9 个保守的细胞邻域，并且发现特定邻域的组成与患者生存显著相关。
另一个被反复验证的结构是三级淋巴结构（TLS）——在肿瘤和慢性炎症过程中于非淋巴组织中形成的、有组织的淋巴聚集体。在多种实体瘤中，TLS 的存在可预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应。
这类发现有一个共同点：它们都不是靠"有哪些细胞"得出的，而是靠"细胞怎么排布"得出的。
三、2026 年的两个技术转折点
如果说前几年空间组学的瓶颈在"测不到"，那 2026 年的瓶颈已经转向"互通难"和"分析难"。今年出现的两个进展，恰好分别针对这两点。
转折点一：VirTues 基础模型，让跨平台数据能够互通
不同研究之间，因实验条件和成像平台差异，数据难以互通——这是空间蛋白组学目前最现实的障碍。你做一个 panel，别人做另一个 panel，两批数据放在一起就"对不齐"。
瑞士洛桑联邦理工学院、苏黎世大学等机构的研究人员提出了面向空间蛋白组学的基础模型 VirTues，相关成果于 2026 年 8 月 5 日发表在《自然》（Nature）期刊上。
它的核心思路是：用蛋白语言模型把不同实验中的蛋白标记映射到统一空间，从而打破固定标记 panel 的限制。在模型结构上，研究者设计了因子化 Transformer，把注意力机制拆分为两部分——
- 标记注意力：理解蛋白与蛋白之间的关系；
- 空间注意力：理解这些蛋白在空间上的排布。
由于模型同时结合了蛋白分子信息与空间图像信息，它可以处理训练中从未见过的新标记组合，实现跨数据集的知识迁移。实验结果显示了较强的信息补全能力：即使隐藏部分蛋白信息，模型也能精准还原真实组织结构。
在性能提升上，全数据集训练下模型对稀有免疫细胞的识别能力显著改善，其中自然杀伤（NK）细胞识别能力提升 109.7%，髓系细胞提升 34.3%。
临床应用测试中，VirTues 衍生的生物标志物能够有效预测三阴性乳腺癌患者的免疫治疗反应，并对患者生存期进行准确分层。
转折点二：开源工具把分析门槛拉下来
另一个瓶颈在分析端。以往处理高度多重成像数据，需要串联多个软件工具和定制化计算流程，技术门槛高、可重复性差。
欧洲分子生物学实验室（EMBL）、杜塞尔多夫海因里希·海涅大学（HHU）与杜塞尔多夫大学医院（UKD）等机构的研究者推出了开源软件包 spatialproteomics，把细胞分割、细胞注释和空间分析整合进统一工作流，实现从原始多重显微图像到可解释空间结论的一站式处理。
团队用 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者样本做了验证，软件识别出肿瘤细胞与免疫细胞组织中不同的空间排布模式，能够依据组织架构区分惰性（生长缓慢）淋巴瘤与更具侵袭性的类型——这类信息在常规病理学下并不容易读出。研究者希望这一开源框架不仅用于淋巴瘤，还能支持更多癌种，以及炎症性疾病和其他组织构型影响疾病机制的领域。
四、对实验室与企业的实操提示
1. 如果研究涉及免疫微环境、免疫治疗响应预测或标志物发现，空间维度应当进入实验设计。只做解离后的单细胞图谱，可能会系统性缺失一大类结论——尤其是那些与免疫细胞空间排布直接相关的结论。
2. 数据互通要从 panel 设计阶段就考虑。VirTues 这类基础模型能缓解跨数据集差异，但前提是原始数据中的标记信息是可映射的。在做超多标 panel 设计时，保留一套可比的"锚定"标志物，比事后对齐划算得多。
3. Panel 与抗体验证能力仍是核心竞争力。分析工具的普及会降低计算门槛，但 panel 设计、抗体筛选与染色流程优化依然是决定数据质量的关键环节。
一个可直接借鉴的实践来自 2026 年国际阿尔茨海默病与帕金森病大会（AD/PD）上展示的一项研究：Leica Microsystems 与 Abcam 的联合团队利用 Cell DIVE 多重免疫荧光成像平台、Abcam 荧光直标重组兔单抗，配合 Aivia 人工智能图像分析，在单张 FFPE 脑组织切片上构建 20 种以上标志物的抗体 panel，覆盖 AD 病理标志物及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞等多种细胞类型。
有两个细节值得注意：一是所有抗体均经过 FFPE 验证；二是抗体的成像轮次随机分配、未做额外优化，以减少偏倚。这两点对于任何准备搭建超多标 panel 的实验室，都是低成本、高回报的操作规范。
该研究在枕叶、额叶、颞叶和中央后回四个脑区进行了系统分析，结果显示 Tau 缠结在颞叶含量最高——这与此前空间转录组研究的发现高度吻合，说明颞叶对 Tau 病理的易感性在蛋白水平上同样成立。蛋白质空间组学和空间转录组学在同一问题上互相印证，这是目前最值得关注的验证模式之一。
五、结论
把 2026 年的进展放回到免疫研究的整体脉络里，可以看到一条清晰的转向：
- 从"细胞是谁"，转向"细胞在哪、和谁在一起"；
- 从"单次实验的内部结论"，转向"跨平台、跨队列可互通的结论"；
- 从"少数具备计算能力的实验室才能做"，转向"开源工具支持下的普遍可及"。
对于做免疫学、肿瘤免疫、免疫治疗伴随诊断的团队来说，空间维度已经不是"要不要加"的选项，而正在成为免疫微环境研究的基础配置。
下一步真正拉开差距的，可能不是谁买了哪台仪器，而是谁的 panel 设计得更能回答一个具体问题。
参考资料
- VirTues 空间蛋白组学基础模型，Nature, 2026-08-05（瑞士洛桑联邦理工学院、苏黎世大学等），DOI: 10.1038/s41586-026-10884-y
- Meyer-Bender M. et al., "Spatialproteomics: an interoperable toolbox for analyzing highly multiplexed fluorescence image data", Nature Methods, 2026, DOI: 10.1038/s41592-026-03155-1（EMBL / HHU / UKD 等）
- "Spatial Biology in Immunology and the Immune Microenvironment", Technology Networks, 2026
- Cell DIVE 多重免疫荧光 + Abcam 直标重组兔单抗 + Aivia 空间蛋白组学研究，2026 年国际阿尔茨海默病与帕金森病大会（AD/PD）展示（Leica Microsystems 与 Abcam 联合团队）
- Li Y., Zhang Z., Enninful A. et al., "All-optical multimodal mapping of single-cell-type-specific metabolic activities via REDCAT", Nature Methods, 2026, DOI: 10.1038/s41592-026-03180-0
- CODEX 多重成像在晚期结直肠癌（35 例患者、56 个蛋白标志物）免疫微环境研究中的结果，见上引 Technology Networks 综述
本文基于公开文献与报道整理，涉及技术性能与临床结论以原始文献为准。文中提及的软件、平台与试剂品牌仅为引用来源，不构成推荐。