导语
2022 年 12 月 29 日，美国《FDA 现代化法案 2.0》（FDA Modernization Act 2.0）签署生效。这份法案在法律文本上只改了一处，在产业上改动极大：它把 1938 年《联邦食品、药品和化妆品法案》里"临床前试验（包括动物试验）"的表述，替换成了"非临床试验"（nonclinical tests），并明确定义后者包括基于细胞的检测、微生理系统（MPS，即通常所说的器官芯片）以及计算机模型。
请注意，它并没有禁止动物试验。它废除的是"动物数据是进入人体试验默认通道"这条结构性规定。
2024 年 9 月 24 日，FDA 宣布接受首个器官芯片技术进入 ISTAND 项目——Emulate 公司的人源 Liver-Chip S1，用于评估药物的相对药物性肝损伤（DILI）风险。
从"你可以提交"到"FDA 不用再重新审查"，这中间隔了整整 21 个月。而这 21 个月，恰好是这项技术最艰难、也最值得记录的一段。
一、先看清：法案改的到底是什么
1938 年的《联邦食品、药品和化妆品法案》确立了一条默认路径：新药进入人体试验前，必须提供动物试验数据。这条规定运行了 84 年。2022 年的修正案做的事本质上是两步：删除原法律中的"临床前试验（包括动物试验）"（preclinical tests, including tests on animals），替换为"非临床试验"，并将其界定为"在体外、计算机中或化学体系中进行的试验，以及非人源的体内试验"。
结果是：动物试验仍然可以做，但不再是唯一被默认接受的前置证据；基于细胞的检测、微生理系统、生物打印组织与计算模型，被写进了"同等有效的证据"范围。2024 年 2 月，美国国会进一步提出《FDA 现代化法案 3.0》，拟要求 FDA 建立常态化的替代方法资格认定通道；截至本文整理时，其落地状态仍需以国会与 FDA 的正式公告为准。
推动立法的并不只是伦理。行业内被反复引用的一个数字是：在动物实验中显示安全有效的药物，最终约有 90% 在人体临床试验中失败。有综述统计将其失败原因粗略拆为两类——约六成与疗效未在人体中重现有关，约三成与临床前未能识别的毒性（如心脏毒性、神经毒性）有关。
这构成了法案的产业动因：不是研究者不想用好模型，而是模型与人体之间的转化落差，已经变成了成本问题。
二、ISTAND：从"你可以交"到"FDA 不用重审"
法案只是打开了门。真正决定技术能否被采信的，是 FDA 的资格认定程序。
FDA 在 2020 年 12 月启动了 ISTAND 项目（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs），专门为那些不适配既有药物开发工具（DDT）资格认定渠道的新技术提供通路。FDA 在解释该项目时，明确把微生理系统（器官芯片）列为可进入的示例技术。
它真正的价值在这一句里：通过 ISTAND 特定使用场景（context of use）批准的技术，可以被纳入研究性新药申请（IND）与上市申请（NDA），而无需 FDA 重新审查并确认其适用性。换句话说，它把"每家企业各自证明自己的模型能用"变成了"一次资格认定、全行业按场景复用"。这是从"合法性"到"可采信"的关键一跳。2025 年 7 月 31 日，ISTAND 由试点项目升级为永久性的 DDT 资格认定计划。
资格认定是一条三步流程：提交意向书（LOI）→ 制定资格认定计划 → 完成验证研究。Emulate 于 2024 年提交意向书并被接受，成为首个入选的器官芯片技术。
而这次资格认定的场景写得非常克制：不是"替代动物试验"，也不是"预测所有肝毒性"，而是在成人中评估某个候选药物的相对 DILI 风险——与同类中已知肝毒性的参照药物相比，该药的风险是更低、相似还是更高。
三、87% 灵敏度、100% 特异性：Liver-Chip 的证据从哪来
支撑这次申请的核心数据，来自 2022 年发表于《通讯·医学》（Communications Medicine，Nature 旗下）的研究（Ewart L, Apostolou A, Briggs SA, et al. Commun Med 2022; 2:154）。
实验设计的规模值得一提：研究者用来自 3 位不同人类供体的肝细胞，制备了 870 块人源肝芯片，测试 27 种药物——其中 15 种是临床已知的肝毒药物，12 种作为对照。结果显示，人源肝芯片预测人肝毒性的灵敏度为 87%、特异性为 100%；而作为对照的常用动物模型，未能将这 15 种肝毒药物识别为有毒。需要说明的是，这一对比取决于所选动物模型与判读标准；但其核心结论与 FDA 接受其进入资格认定的判断方向一致。
那么这块芯片里到底装了什么？Emulate 的人源肝芯片是一种双通道微流控器件，尺寸大致相当于一张信用卡，在其中共培养四类人肝细胞：原代人肝细胞（承担主要代谢功能）、肝窦内皮细胞（构成血管侧界面）、库普弗细胞（肝内巨噬细胞，参与炎症与免疫应答）与星状细胞（参与纤维化）。培养在持续灌流条件下进行，以维持细胞极性和接近体内的药物暴露方式。药物按浓度梯度（8 个浓度）施加，检测指标包括组织形态变化、白蛋白与丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度变化等。
做过细胞实验的人会立刻意识到，这个组合的价值不在"细胞更真"，而在于灌流带来的暴露动力学和多细胞共培养带来的互作信号——这两件事恰恰是传统二维培养和球形培养都缺的。
四、政策的三级跳，与仍然存在的窟窿
2024 年下半年到 2025 年，美国监管端连续出现动作，构成了这次转向的政策骨架：2025 年 4 月，FDA 发布《减少临床前安全研究中动物试验的路线图》，提出分步推进，动物试验逐步转向"例外"地位，优先采纳微生理系统数据与人工智能驱动的计算模型，并从单克隆抗体类药物开始；美国国立卫生研究院（NIH）同期调整资助优先方向，并于 2025 年 7 月 7 日起不再资助仅依赖动物试验的方案，要求研究中至少包含一种经验证的人源相关方法；2025 年 11 月，英国公布动物试验逐步退出路线图，配套约 7500 万英镑资金。
但把话说全：政策意愿跑得比技术成熟度快，中间的窟窿是实打实的。
第一是可重复性。 不同实验室培养的同一类器官，表型会漂移。有医药行业分析师在公开报道中给出的例子是，肝类器官的代谢活性波动可达约 ±18%——这个量级放在需要定量判读的监管场景里相当高。
第二是验证标准的缺位。 截至目前，器官芯片的性能验证标准尚未由 FDA 以正式指导原则的形式统一发布，企业往往需要自建参照体系来支撑数据可信度。
第三是生物学复杂性。 单个器官芯片能回答"这个器官会不会被毒到"，但回答不了跨器官互作、免疫系统参与、长期暴露累积效应这类系统性问题。多器官串联（body-on-a-chip）目前仍在早期阶段，通量、成本与工程稳定性都未过关。
类器官领域的一位开创者、荷兰 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 在公开活动中曾指出，标准化依然是这个领域最大的障碍之一。这句话放在 2026 年依然成立。
五、对研发端与供应端的三点实际含义
- 短期看是"单抗先动、小分子后动"。 FDA 的路线图优先从单克隆抗体开始试点，逻辑清楚：单抗是人源蛋白，进入动物体内会被当作异源蛋白引发免疫反应，动物模型中观察到的毒性在人体中往往并不存在；而小分子药物的传统 GLP 毒理学体系相对成熟，短期内仍会保留。做小分子 CRO 的，不必急于推倒重来。
- 供应端的竞争不在"卖模型"，在"卖可重复性"。 器官芯片与类器官的落地依赖一整套消耗品：细胞外基质（如 Matrigel 类产品）、通透性支持膜与专用培养板、细胞因子与生长因子、灌流耗材，以及配套的成像与分析方案。谁能把批次一致性与可追溯性做扎实，谁就站在需求的第一排——前面提到的 ±18% 波动，本质上是原料与工艺问题，而不是生物学问题。
- 平台方需要切换语言，护城河则是数据。 ISTAND 的资格认定以场景（context of use）为单位，企业与其强调"我们的芯片更接近人体"，不如明确回答：在什么决策节点上、替代哪一种现有测试、给出什么结论、置信度多大——Liver-Chip 的申请措辞就是范本，它只承诺相对风险评估。而跨平台盲测、统一 SOP、多中心重复结果，靠一台仪器做不出来；已在推进的联合验证工作，本质上是在为行业铺一条"数据互认"的路。参与者积累的是标准，落后者只能去适配别人的标准。
六、回到一个更基本的问题
把这件事讲成"动物试验要消失了"，是不准确的。法案没有禁止，FDA 的路线图用的是"逐步减少、优化或替代"这样的措辞，而器官芯片目前通过的资格认定场景也非常具体、非常窄。
更准确的描述是：前置证据的默认值变了。 过去默认值是动物模型，替代方法需要额外证明自己；现在是多个方法按场景竞争采信，动物模型也需要在其中说明自己的适用性。这个变化的实际影响不会在某一天突然显现，而会以"某个新药项目的 IND 里多了一份器官芯片数据、少了一组动物实验"这种细碎的方式逐渐累积出来。
对从业者来说，值得现在就动手的是三件朴素的事：把自家模型在什么场景下能给出什么结论说清楚；把批次一致性的数据做出来；找到愿意一起做盲测的伙伴。
参考资料
- U.S. Congress, "FDA Modernization Act 2.0"，2022 年 9 月 29 日参议院通过，2022 年 12 月 29 日签署生效（修订 1938 年《联邦食品、药品和化妆品法案》相关表述）。政策时间线汇总见 https://emulatebio.com/alternatives-to-animal-testing-in-drug-development/
- U.S. FDA, ISTAND 项目（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs），2020 年 12 月启动；2025 年 7 月 31 日升级为永久性药物开发工具资格认定计划
- U.S. FDA 公告：首个人源 Liver-Chip 技术被接受进入 ISTAND 项目，2024 年 9 月 24 日。器件说明见 https://emulatebio.com/liver-chip
- Ewart L, Apostolou A, Briggs SA, et al. "Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology." Communications Medicine, 2022, 2:154. https://doi.org/10.1038/s43856-022-00209-1
- U.S. FDA, "Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies"，2025 年 4 月
- U.S. NIH 资助政策调整公告，2025 年 4 月与 2025 年 7 月（要求资助方案中至少包含一种经验证的人源相关方法）
- U.S. Congress, "FDA Modernization Act 3.0"（2024 年 2 月 6 日提出）
- 英国政府动物试验逐步退出路线图，2025 年 11 月（配套资金约 7500 万英镑）
- 21 世纪经济报道：《FDA 百年动物试验终结："类器官+AI"重构药研市场》，2025 年 4 月 16 日（含行业分析师关于类器官代谢活性波动、验证标准缺位等观点）. https://m.21jingji.com/article/20250416/herald/c37f223ed03f68686a38ca9563241b1f.html
- GEN（Genetic Engineering & Biotechnology News）：Emulate Liver-Chip 与 ISTAND 资格认定进展报道. http://www.genengnews.com/sponsored/soonthe-first-organ-on-a-chip-qualified-drug-development-tool
本文基于公开法规文件、监管公告与同行评议文献整理。法案条款、资格认定进度与政策口径均可能更新，涉及具体申报路径的决策请以监管机构最新正式文件为准。