导语
PD-1 抗体把一部分晚期肿瘤患者从绝境里拉了回来，但对大多数人无效或最终耐药。在寻找「谁在决定响应」的过程中，一个不太像药理学的变量被反复验证：肠道菌群。2026 年 3 月 9 日，《Nature Microbiology》发表上海交通大学杨琛教授团队、上海市胸科医院陆舜教授团队与上海市免疫学研究所王颖教授团队的合作研究——他们从免疫治疗有效患者的肠道中筛选出 15 株细菌，组成一个可控的合成菌群，在多类肿瘤模型中稳定增强了 PD-1 抗体的疗效。
一、菌群为什么能影响免疫治疗
要理解这件事，先接受一个前提：肠道里住着几百种、总数以万亿计的细菌，它们不是旁观者。菌群通过三条路径与抗肿瘤免疫发生联系。
第一条是代谢物。 细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（如丁酸），以及肌苷等核苷类代谢物，这些分子能影响树突状细胞（DC，负责把抗原呈递给 T 细胞的「信使细胞」）的成熟与功能。
第二条是免疫教育。 肠道相关淋巴组织是全身最大的免疫器官，菌群在这里持续训练 T 细胞的活化阈值与分化方向。
第三条是屏障完整性。 菌群失调会破坏肠屏障，让细菌成分进入循环，引发慢性低度炎症，进而削弱免疫治疗所需的效应 T 细胞功能。
反过来，一些致病菌（如肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌）会促进免疫抑制，帮助肿瘤逃避免疫监视。
二、FMT 已经给出了临床信号
最能说明因果关系的临床证据来自粪菌移植（FMT）。在多项针对转移性黑色素瘤的早期临床试验中，研究者把「免疫治疗有效者」的粪便菌群移植到原本对免疫药物无反应的患者体内，成功逆转了部分患者的耐药，重新恢复对免疫治疗的敏感性。研究还发现，FMT 能减轻免疫治疗引起的严重结肠炎等不良反应。
但 FMT 有一个结构性缺陷：它是一个「黑箱」。来源菌群成分不可控、批间差异大、无法标准化放大，因此很难成为一个可注册的药物。而且现有临床证据多为小规模、开放标签研究，不同研究在给药途径、菌群来源与终点定义上差异很大，结果难以横向比较。要往前走，必须把「一大团」变成一份可复现的配方。
三、RCom：把「一大团」变成一份配方
这项工作的方法路径值得拆开看，因为它示范了菌群研究的一种新范式。
第一步，从人身上找信号。 团队通过宏基因组分析，确定在晚期非小细胞肺癌抗 PD-1 治疗有效人群中富集的肠道细菌。这条线索并非从天而降——早在 2019 年，该团队就发现免疫治疗响应良好的 NSCLC 患者肠道菌群多样性更高，相关成果发表于《Journal of Thoracic Oncology》。
第二步，从「有信号」到「可组装」。 在剔除存在安全性风险的细菌之后，团队用基因组尺度代谢模型进行细菌组合的设计与筛选，再从有效人群样本中分离、组装菌株，最终得到一个由 15 株高度协作细菌组成的合成菌群，命名为 RCom。
第三步，验证稳定性。 体外实验显示，RCom 的组成不依赖初始接种比例，成员两两间以协作关系为主、竞争较少。研究者用碳 13 示踪结合宏蛋白质组与胞外代谢组分析，明确了其中厚壁菌门成员对拟杆菌门成员存在代谢依赖——这解释了为什么简单的「挑几种好菌混一混」行不通。
四、为什么「合成」比「粪便」更接近药
在小鼠灌胃模型中，RCom 通过内部协作实现在宿主肠道中稳定定植，并产生丁酸、肌苷等免疫调节代谢物。关键的拆解实验显示：只给厚壁菌门成员或只给拟杆菌门成员，都无法实现对宿主的免疫调节——协作关系本身就是有效成分。
更值得注意的是一致性验证。研究者测试了来自不同供应商、不同批次的小鼠，结果显示宿主基线肠道菌群的差异并不影响 RCom 的免疫调节作用。这一点直击菌群研究长期被质疑的痛点：此前大量菌群干预结果难以重复，很大程度上源于宿主背景与菌群组成的双重不可控。
机制层面，RCom 通过激活树突状细胞，增加 CD8⁺ T 细胞在肿瘤组织的浸润及杀伤毒性，并在肺癌、黑色素瘤、结肠癌等多种肿瘤模型中增强 PD-1 抗体的疗效。这解释了为什么它可能作为「佐剂」使用——不是替代免疫检查点抑制剂，而是扩大能从中获益的人群。
五、边界与产业含义
边界一：仍处于小鼠模型阶段。 论文标题已明确为小鼠模型中的疗效验证，人体有效性与安全性尚未证实；从鼠到人的剂量、定植与免疫差异都需专门研究。
边界二：活菌制剂的产业化门槛高。 15 株菌的联合发酵、配比稳定性、冻干存活率、厌氧包装与冷链，每一环都是工艺难题，质量控制远比小分子复杂。
边界三：适用人群需要标志物。 既然目标是「扩增获益人群」，就需要能预测应答的菌群或代谢物标志物，否则无法在临床上定位用药患者。
对产业链而言，这条线的拉动集中在三处：一是菌群检测，包括宏基因组测序、菌株级分辨与短链脂肪酸等代谢物定量；二是活菌制剂（LBP）的 CMC 与放行检测，需要菌株鉴定、活菌计数、杂菌控制等整套方法；三是免疫监测，包括 CD8⁺ T 细胞浸润、DC 活化状态与细胞因子谱的动态评估。菌群的产业化前景，很可能不在「吃某种益生菌」，而在把一组确定菌株做成批次一致、可放行的产品。
参考资料
- Zhou H, Sun R, Nie X, et al. A clinic-responder-derived defined microbial consortium enhances anti-PD-1 immunotherapy efficacy in mice. Nature Microbiology, 2026-03-09（杨琛、王颖、陆舜共同通讯）
- 团队早期发现：NSCLC 免疫治疗响应者肠道菌群多样性更高，Journal of Thoracic Oncology, 2019
- 综述：The gut microbiota in cancer immunity and immunotherapy. Cellular & Molecular Immunology, 2025;22(9):1012–1031
- 粪菌移植逆转黑色素瘤免疫检查点抑制剂耐药的早期临床试验（多项，2021–2025）
本文基于公开学术信息整理，不构成诊疗建议；相关合成菌群产品尚处于研究阶段，未获批上市。