导语
在免疫学的教科书里，STING 通路几乎是“设计出来的完美靶点”。
细胞质里出现不该出现的双链 DNA——来自肿瘤的基因组不稳定、来自放疗化疗打碎的染色质、来自线粒体应激——会被 cGAS 识别，生成环二核苷酸 cGAMP，激活内质网上的 STING。STING 一旦打开，就走 TBK1–IRF3 与 NF-κB 两条线，产出 I 型干扰素和一批促炎因子，把树突状细胞叫醒、把抗原交叉递呈给 CD8⁺ T 细胞。
于是过去十年，这条通路上挤满了项目。但结果并不好看：早期代表药物在瘤内注射联合 PD-1 抗体的研究中，注射病灶能看到反应，未注射的远处转移灶却基本没有变化——也就是缺了“远隔效应”（abscopal effect）。没有远隔效应，局部给药对一个已经转移的病人意义有限。而在公开信息中，STING 激动剂至今还没有出现获批上市的产品。
2026 年，两份临床摘要让这条通路重新有了讨论价值。它们的共同点不是分子更漂亮，而是都把“给药”当成了分子设计的一部分。
一、先看清这条通路的三个物理约束
要理解为什么难，得先接受 STING 的三个“物理事实”。
第一，STING 无处不在。 它不是肿瘤特异抗原，免疫细胞、内皮细胞、正常组织细胞都表达。全身给药意味着全身 I 型干扰素升高，随之而来的是寒战、发热、流感样症状、细胞因子释放——这正是早期全身给药方案剂量上不去的直接原因。
第二，通路激活的“剂量—效应”不是单调的。 适度的 I 型干扰素促进 DC 成熟与 CD8 活化；过量则诱导 T 细胞凋亡、上调免疫抑制性通路、甚至促进肿瘤微环境里的慢性炎症。这条曲线很窄，宽治疗窗比高活性更难拿到。
第三，肿瘤里的 STING 本身可能“被关掉了”。 有研究在高级别浆液性卵巢癌中观察到 STING 启动子的表观遗传沉默，去甲基化药物可以恢复其表达——也就是说，一部分病人不是“激动剂不够强”，而是“靶点不在”。这直接构成了一类需要前置筛查的人群。
二、第一代为什么卡住：瘤内注射的天花板
第一代思路是“哪里能打就往哪里打”。ADU-S100、MK-1454 这类环二核苷酸衍生物，被直接注射进可及的浅表病灶，再联合 PD-1 抗体。
这条路在 I 期做出了可耐受性和局部炎症，但撞上了两个结构性限制：一是可注射的病灶有限，内脏转移、骨转移打不到；二是即便打到了，系统性抗肿瘤免疫也没被真正点燃。注射灶缩小、非注射灶进展，成为这一代药物的典型画像。
问题不在于“瘤内给药不好”，而在于它把一个系统性问题当成了局部问题。
三、2026 年的转向：把递送写进分子
2026 年 ASCO 年会上，两条完全不同的路线各自给出了人体数据。
一条是变构分子。 CRD3874-SI 是 Curadev 开发的第三代 STING 激动剂，它的机制描述很特别：不是结合在 cGAMP 的结合口袋（orthosteric），而是阻断 STING 的质子通道活性。研究者的说法是，这种变构药理与既往几代药物“显著不同”。临床上它做的是静脉全身给药：每周一次、28 天为一周期、先用两个周期，之后可连续每周给药并允许第 4 周休息。
单中心、开放标签、3+3 剂量递增的 I 期（NCT06021626），截至 2026 年 1 月 5 日入组 21 例（肉瘤 20 例、腺样囊性癌 1 例），既往治疗中位 4 线，剂量爬至 0.1–1.8 mg/kg 四个水平。安全性上，不良事件以低级别细胞因子相关症状为主：乏力 43%、寒战 38%、恶心 38%、腹泻 33%（其中 3 级 10%）、头痛 29%、流感样症状 24%；4 例出现非典型自免机制的低级别结肠炎，暂停给药加口服布地奈德后缓解；最高剂量组出现 1 例剂量限制性毒性（3 级呼吸困难）。
疗效上必须克制：19 例可评估，1 例确认部分缓解（恶性叶状肿瘤）、9 例疾病稳定、9 例进展。真正的信号在药效学——0.9 mg/kg 被判定为生物学活性剂量（该剂量组出现 1 例确认缓解，另有 1 例肿瘤缩小 27%），且血药暴露随剂量比例上升时，血浆 CXCL10 同步升高。
另一条是腔内给药。 中国团队的 JMKX000197 走了完全相反的路：不去全身，而是直接灌进恶性胸腔积液（MPE）的胸膜腔。这是一项 1:1:1 随机 Ib 期研究（NCT06740019），比较 150 μg、300 μg 联合置管引流与单用置管，第 1 天与第 8 天给药，共 35 例入组、33 例进入分析，71.4% 为肺腺癌。
结果呈现出清晰的剂量关系：无穿刺生存期（PuFS，指末次给药拔管后到下一次治疗性穿刺/引流或死亡的时间）在 150 μg 组为 37 天、300 μg 组 116 天、对照组 56 天。药代上，血浆暴露比胸腔积液低 700 倍以上——这正是“局部高浓度、全身低暴露”想要的样子。药效上，胸腔积液与外周血的 IFN-β 均升高（胸水更高），TNF-α、IP-10、MCP-1、IL-6 上升，CD8⁺ T 细胞活化增强、Treg 比例下降。安全性方面，≥3 级不良事件在三组分别为 27.3%、10%、8.3%，1–2 级细胞因子释放综合征共 7 例，均可支持治疗缓解，无因不良事件停药或死亡。
四、两个读数说明的事
把这两份数据放在一起看，会得到一个有点反直觉的结论：这条通路的进展，主要发生在“暴露分布”而不是“分子活性”上。
CRD3874-SI 敢做静脉给药，靠的是变构机制带来的治疗窗——它试图在全身暴露下把毒性压到可管理区间；JMKX000197 干脆放弃全身，用解剖学隔室换取浓度梯度。两者都在回答同一个问题：怎么让 STING 在肿瘤附近被打开，而在别处尽量别被打开。
第二个值得记住的读数是 CXCL10（也叫 IP-10）。它在这两项研究里都被当作药效学标志物：剂量上去、CXCL10 就上去。这类“可测的中间读数”对早期临床极其重要——它让“这个剂量到底有没有打到靶”变成一个可以回答的问题，而不是靠疗效事后回推。
五、边界与产业含义
- 样本量与瘤种决定了不能外推。 21 例、33 例的 I 期/Ib 期数据只能说明“可耐受、有生物学活性”，不能说明有效性。CRD3874-SI 的缓解出现在恶性叶状肿瘤这类罕见瘤种，需在扩展队列中验证。
- 毒性谱已经比较清楚，但不是没有代价。 低级别结肠炎、细胞因子释放综合征、3 级呼吸困难，提示这套机制即使在“局部”给药下也不是零风险，需要配套的监测与分级处理路径。
- 靶点前置筛查可能成为准入条件。 如果 STING 表达在某些瘤种中因启动子甲基化被沉默，那么“STING 免疫组化 + 甲基化检测”就有可能变成类似 PD-L1 的伴随诊断思路。目前这仍是研究性问题，但方向值得关注。
- 药效学标志物要成组使用。 CXCL10/IP-10、IFN-β、IL-6、MCP-1 单独看都容易被干扰，组合成“给药后 24–48 小时的动态变化”更有判断力。
- 联合策略比单药更现实。 这条通路最合理的定位，是把“冷”肿瘤变成对 PD-1 或细胞治疗敏感的“温”肿瘤；白蛋白搭便车的纳米抗体—STING 激动剂、以及把 STING 激动剂做成 ADC 载荷的思路，都是沿着“肿瘤富集”这一条主线在走。
对做试剂与检测的团队来说，这条通路的产业含义不在于“又一个激动剂”，而在于它会带来一批新的检测需求：干扰素刺激基因（ISG）表达谱、CXCL10 定量、STING 蛋白与磷酸化状态、以及肿瘤组织的 STING 表达分层。这些项目现在都还是 RUO（仅供科研使用）阶段，但一旦有产品进入 III 期，它们就会以伴随诊断的形式被要求“先测再用”。
参考资料
- Systemic third-generation allosteric STING agonist CRD3874-SI in patients with advanced solid tumors: single-agent phase I. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):2661（2026 ASCO，Curadev Pharma 赞助）。https://doi.org/10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.2661
- Li N, Wang S, Jiang N, et al. STING agonist JMKX000197 infusion in malignant pleural effusion: preliminary results from a phase Ib study. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):2598。https://doi.org/10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.2598
- Curadev Pharma. C92, a proton channel–blocking allosteric STING agonist, generates robust antitumor activity. J Immunother Cancer. 2026。
- AACR 2025 摘要：Epigenetic reprogramming of the STING pathway as a combination strategy in high-grade serous ovarian cancer。
- ClinicalTrials.gov 注册号 NCT06021626、NCT06740019。
本文为行业信息解读，不构成诊疗建议；相关药物均处于临床研究阶段。