AI 选中的冷门靶点，走到 III 期了：Rentosertib 把“AI 制药”的账算到了最贵的一步

导语
过去五年，“AI 制药”在行业里的处境有点尴尬：论文很多、管线不少、路演更漂亮，但真正能回答“这款药到底有没有效”的随机对照数据，屈指可数。2025 年 6 月，一款名为 Rentosertib 的口服小分子把 IIa 期结果发在《自然-医学》；2026 年 7 月，它在中国启动 320 例 III 期临床。这是行业第一次可以用看一款普通新药的标准，去审视一个从靶点开始就被算法“点名”的分子。

一、被质疑的从来不是“AI 能不能画分子”

生成化学早就不难了。给定一个口袋，让模型吐出几十万个结构、再按可合成性打分，这件事在 2019 年前后就已经做得不错。真正难的是前面那一步：选一个值得押十年的靶点。

一个新药项目的成本结构，八成死在“靶点选错”上——机制不成立、通路冗余、动物模型不迁移，任何一条都能让后面五年的钱白花。而 AI 在分子生成上的贡献，本质是让“试错的单次成本”变低；它在靶点选择上的贡献，才是让“试错的次数”变少。这两件事的价值不在一个量级。

Rentosertib 的靶点叫 TNIK，是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，参与 Wnt、TGF-β、Hippo-YAP/TAZ、JNK 与 NF-κB 多条通路。特发性肺纤维化（IPF，一种肺组织逐渐瘢痕化、肺功能不可逆下降的疾病）现有的两款药——吡非尼酮和尼达尼布——打的都是受体酪氨酸激酶相关的生物学。TNIK 属于此前在 IPF 里几乎没被碰过的激酶类别，它不是“更快的同款”，而是另一条路。

二、算法是怎么“捞”出这个靶点的

按开发方公开的流程，靶点由 PandaOmics 平台给出：把纤维化组织的多组学数据、生物网络分析、因果推断、通路分析、文献与专利情报，再加上一组“与衰老相关”的靶点评分，放在一起排序。TNIK 在这个框架里排到了蛋白激酶场景的第一位。

这套流程值得注意的地方不是“用了 AI”，而是它给出的不是一个相关性排名，而是一份可被追问的推理：TNIK 同时落在纤维化驱动与炎症维持两条通路上，敲低它不会直接杀死细胞，因此安全性上有回旋余地。对做药的人来说，这种“能被质疑的排序”比一个黑箱分数有用得多。

同样的逻辑也解释了为什么这款药会先做 IPF。IPF 是一个多因素、进展缓慢、终点相对客观的疾病：肺功能可以量化、影像可以复核、安慰剂效应可控。它既不适合靠“感觉好一点”来判断疗效，也不至于像神经退行性疾病那样需要随访五年。

三、IIa 期：71 例、12 周、+98.4 毫升

支撑这次 III 期的核心数据，是 2025 年 6 月 3 日发表在《自然-医学》的 GENESIS-IPF 研究（NCT05938920）。这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在中国 22 家中心入组 71 例 IPF 患者，随机分到安慰剂、30 mg 每日一次、30 mg 每日两次、60 mg 每日一次四组，用药 12 周。

需要先说清楚它的主要终点：安全性与耐受性。各治疗组与治疗相关的不良事件发生率相近，多为轻中度，严重不良事件罕见。这一点很关键——IPF 患者多为老年人、常合并用药，一个要长期吃的新分子如果肝毒性或胃肠道耐受性不过关，后面就不用谈了。

疗效是次要终点。60 mg 每日一次组在第 12 周时，用力肺活量（FVC，深吸气后能呼出的最大气量，是 IPF 最核心的功能指标）较基线平均提高 98.4 毫升，安慰剂组平均下降 20.3 毫升；中间两个剂量组呈现剂量依赖的改善趋势。研究还做了探索性血浆蛋白组学分析，结果支持 TNIK 抑制具有抗纤维化与抗炎的双重作用。

边界同样清楚：12 周、71 例、以安全性为主要终点、每组十几到二十例。FVC 的短期变化受测量操作、患者配合度与“学习效应”影响很大，单次短期差异足以支持“继续做”，但不足以支持“有效”。

四、III 期把主要终点换成了“年下降率”

2026 年 7 月 7 日，开发方宣布 III 期启动（CDE 登记号 CTR20262475，ClinicalTrials.gov 登记号 NCT07687459）：前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组，全国 47 家中心，计划入组 320 例，每日一次用药 52 周。牵头研究者是中国医学科学院北京协和医院徐作军教授，中国工程院院士钟南山与上海市肺科医院陈昶院长担任联合牵头研究者。

最实质的变化在终点：主要终点从“12 周的 FVC 变化量”改成了“52 周的 FVC 年下降率”。这个改动是把话说得更硬——IPF 的治疗目标从来不是让肺功能变好，而是让它下降得慢一些。用斜率做终点，等于承认“逆转纤维化”在临床上极难证明，只能证明“延缓”。

代价是样本量与时间。要在一年的跨度里把两组斜率分开，320 例只是起步量级；而 IPF 领域过去十年有过多款药物在 II 期看到肺功能信号、III 期却折戟。这也解释了为什么这款药从 IIa 到 III 期之间隔了一年多，而不是“拿了数据就冲”。

五、这件事真正的产业含义

第一，AI 缩短的是发现段，不是验证段。从靶点确定到临床前候选分子约 18 个月，这个数字很漂亮；但从候选分子到 III 期读出，仍然是 52 周、320 例、47 家中心、双盲安慰剂对照——这一段没有任何算法能替你走。

第二，AI 的说服力来自“可解释”，不是“更聪明”。这次能被监管接受进入 III 期，靠的是机制能讲通、剂量有梯度、安全性过得去，而不是模型架构。

第三，检测与试剂端会同步被拉动。IPF 的 III 期对 FVC 测量标准化、DLCO（肺一氧化碳弥散量）、以及 KL-6、SP-D 这类血清标志物的稳定性提出很高要求；跨 47 家中心的数据一致性，本质上是一个“检测质量”问题。

• 对药企：把 AI 预算从“生成更多分子”挪一部分到“验证靶点的因果链”，回报更确定。
• 对 CRO 与检测端：多中心肺功能质控、中央判读、生物标志物批间一致性，是会先被采购的能力。
• 对读者：判断一个 AI 管线，先看它的靶点有没有人做过、机制讲不讲得通，再看它有没有进随机对照。

参考资料

1. 《Nature Medicine》，2025 年 6 月 3 日，Rentosertib（ISM001-055）治疗特发性肺纤维化的随机双盲安慰剂对照 IIa 期研究（GENESIS-IPF，NCT05938920）。https://www.nature.com/nm/
2. 英矽智能新闻稿，2026 年 7 月 7 日，Rentosertib III 期临床启动（CTR20262475、NCT07687459，47 家中心、320 例、52 周）。https://insilico.com/
3. 《Nature Biotechnology》，2024 年，AI 驱动的从靶点发现到临床前候选分子的全流程研究。
4. ClinicalTrials.gov，NCT07687459 研究登记信息。https://clinicaltrials.gov/study/NCT07687459
5. 国家药品监督管理局药品审评中心，CTR20262475 临床试验登记公示。https://www.cde.org.cn/