同一款药，欧洲批了、美国拒了：多发性硬化第一次把“进展”和“复发”分开算账

导语
多发性硬化（MS，一种免疫系统攻击自身神经髓鞘的慢性疾病）的治疗，过去三十年只赢了一半：复发能被压得很低，但患者仍在缓慢变差。2026 年，一款口服小分子把“变差”这件事单独拎出来做成了适应症——欧洲药品监管机构批准了它，美国 FDA 拒绝了它。同一批数据、同一个剂量、同一个终点，两个监管机构给出相反结论，这件事比“又一款新药”重要得多。

一、复发是火，进展是闷烧

要理解这场分歧，先要接受一个临床事实：MS 不是一个病，是两个过程叠在一起。

复发是“火”：外周免疫细胞越过血脑屏障，形成新的炎性病灶，出现视力下降、肢体无力、共济失调，MRI 上能看到强化病灶。这一半，抗 CD20 单抗、S1P 受体调节剂、富马酸类药物都打得很好，能把年复发率压到很低。

进展是“闷烧”：炎症被关在脑和脊髓内部，躲在完整的血脑屏障后面慢慢烧。病理上表现为慢性活动性病灶边缘铁沉积的小胶质细胞、脑膜异位 B 细胞滤泡、以及看似正常白质里的弥漫性小胶质激活。临床上的名字叫 PIRA——独立于复发活动的残疾进展，意思是患者没有复发，功能却在持续丢失。

抗 CD20 单抗是抗体，分子太大，进不了中枢，只能把外周 B 细胞清干净，对脑内那团火基本无能为力。这就是过去十年 MS 领域最大的未满足需求：当患者不再复发，我们几乎无药可用。

二、BTK 为什么被押注：能进脑的小分子

BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）是 B 细胞受体和髓系细胞 Fc 受体下游的一个信号节点。抑制它做两件事：在 B 细胞里降低活化与抗体产生，但不把细胞杀光；在小胶质细胞和巨噬细胞里削弱那套维持慢性病灶活动的先天免疫信号。

更关键的是，BTK 抑制剂是小分子，可以穿过血脑屏障，在脑脊液里达到有意义的浓度。这一点决定了它和抗 CD20 抗体不是替代关系，而是分工：一个管外周，一个试图管中枢。

目前进入 III 期的几个分子有一个结构性差异：tolebrutinib、evobrutinib、remibrutinib 是共价（不可逆）抑制剂，fenebrutinib 是可逆且选择性更高的分子。这个差异后来被证明与疗效和安全性的分野高度相关。

三、HERCULES 的 31%，与 FDA 的四条理由

争议的中心是 HERCULES 研究：在非复发型继发进展型 MS（nrSPMS，即已经进入进展期、且近两年没有复发的患者）中，口服 tolebrutinib 使 6 个月确认的残疾进展（6MCDP，指功能下降持续至少半年、不是一次波动）风险相对安慰剂下降 31%；同时约 10% 的受试者残疾评分出现改善，是安慰剂组的两倍。基于这组数据，FDA 在 2025 年 1 月给了突破性疗法认定。

然后在 2025 年 12 月 24 日，FDA 发出完整回应函，拒绝批准。2026 年 1 月公开的信件列出了四条理由：

• 严重药物性肝损伤风险。III 期项目约 2700 例受试者中出现 6 例符合 Hy's Law 的病例（一种用于判断药物性肝损伤高风险的经验法则），其中 1 例在肝移植后死亡。FDA 的措辞是：这一风险“在 MS 治疗领域乃至整个药物开发中都属于异常之高”，且申办方提出的风险管理计划无法兜住。
• 亚组获益不确定。由于历史 MRI 数据缺失（可回溯获取的不足入组人群的 40%），无法可靠区分活动性与非活动性继发进展型。
• “独立于复发的残疾累积”这一效应证据不足。FDA 明确表示，这仍是一个正在形成中的概念。
• 没有任何一个亚组的获益风险比可以被称为有利。

最值得琢磨的是第二条的推论：基线 MRI 的亚组分析显示，疗效主要由“活动性继发进展型”患者驱动——而这部分人本来就有获批药物可用。也就是说，这款药最想证明的那群“真正无药可用”的患者，恰恰是证据最薄的一群。

四、欧洲为什么敢批

2026 年 6 月，欧盟委员会批准了 tolebrutinib（商品名 Cenrifki），用于近两年无复发的继发进展型 MS 成人，成为欧盟首个专门针对“无复发活动的残疾进展”这一适应症的药物。

同一个肝损伤信号，欧洲看到了，但判断不同：在完全没有获批药物的疾病阶段，可监测的严重风险可以被接受。批件附带“额外监测”状态，并把定期肝功能检查写进了使用要求——本质上是把风险管理从“上市前证明安全”改成“上市后强制监测”。

这不是欧洲更宽松，而是两边对“证据不足”的容忍阈值不同：FDA 要求先证明获益人群可识别，EMA 允许先上市、再靠真实世界数据收敛。同期，可逆的 fenebrutinib 在复发病型中头对头优于特立氟胺、在原发进展型中非劣于奥克珠单抗并减缓残疾进展，但该项目也报告了研究期间死亡人数的不平衡（7 例对 1 例），需要进一步评估。截至 2026 年中，美国没有任何一款 BTK 抑制剂获批用于任何类型的 MS。

五、这件事对检测与临床的三点含义

• 影像要能回答“有没有活动性”。顺磁边缘病灶（paramagnetic rim lesion，MRI 上慢性活动性病灶边缘的一圈铁信号）正在从研究指标变成分层的候选工具，但它的判读一致性、序列标准化、跨中心可比性都还没有解决——这恰恰是 III 期失败的导火索之一。
• 血液标志物缺一个“进展指标”。神经丝轻链（NfL）反映的是轴索损伤的强度，对“正在进展”有提示，但区分活动性与非活动性进展的能力有限；GFAP、以及脑脊液里的寡克隆带与 IgG 指数，目前只能辅助。
• 肝功能的监测节奏会被写进路径。6 例 Hy's Law、1 例死亡，意味着这类药在中国落地时，基线与前三个月的肝酶监测会成为处方的一部分，而不是“建议”。

参考资料

1. FDA 完整回应函（2025 年 12 月 24 日发出，2026 年 1 月 6 日公开），tolebrutinib 用于非复发型继发进展型多发性硬化。https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-cites-severe-liver-injury-risk-unclear-benefit-behind-sanofis-ms-drug-rejection
2. 欧盟委员会，2026 年 6 月，批准 tolebrutinib（Cenrifki）用于近两年无复发的继发进展型多发性硬化，附额外监测与肝功能检查要求。https://mscenter.org/education/ems-news-articles/eu-approves-tolebrutinib-for-ms-as-fda-rejection-stands
3. HERCULES III 期研究，2024 年 9 月公布主要结果：6 个月确认残疾进展风险相对下降 31%。
4. FENtrepid 与 FENhance 1/2 III 期研究，fenebrutinib 在原发性进展型与复发病型多发性硬化中的结果（2025—2026）。
5. PERSEUS III 期研究，tolebrutinib 在原发性进展型多发性硬化中未达主要终点、脑体积丢失有改善（2025—2026）。
6. ClinicalTrials.gov，tolebrutinib 相关 III 期研究登记信息。https://clinicaltrials.gov/