导语
类风湿关节炎的治疗已经相当成熟：甲氨蝶呤起步，无效就上生物制剂或 JAK 抑制剂。但临床上始终有一群人卡在最后一步——生物制剂换过两三种、JAK 抑制剂也试过，疾病活动度仍然高，或者因为感染、肿瘤、心血管风险不能用。对这一群体，此前的选项基本只剩激素和止痛。2025 年 7 月 30 日，美国 FDA 通过 PMA 批准了一款植入式迷走神经刺激系统，用于这类患者；2026 年 1 月 5 日，支持批准的关键研究 RESET-RA 在《Nature Medicine》正式发表。它的意义不在于疗效有多强，而在于监管第一次承认：免疫炎症可以被一段电信号调节。
一、无药可用的一群人，和被忽略的一条通路
先说清楚这群人有多大。类风湿关节炎在美国约 150 万患者，全球数千万。生物制剂与靶向合成 DMARD 让大多数人能达到低疾病活动度，但仍有相当比例的原发无应答或继发失效，加上不耐受，形成所谓的「难治性 RA」。真实世界调查里，只有约四分之一患者对现有治疗表示满意，近半数在两年内停用处方药——原因多为疗效不足或不良反应。
传统思路是继续找新靶点：IL-6、JAK、TNF 之后还有什么。但另一条路径从二十多年前就在积累证据：神经系统对免疫系统有主动的抑制性调控。2000 年 Borovikova 等人在《Nature》报道，电刺激迷走神经外周端可以抑制内毒素血症动物的 TNF 释放；随后 Tracey 团队把这条回路命名为「胆碱能抗炎通路」。它的解剖学基础是：迷走神经传入纤维把外周炎症信号送到脑干孤束核，再经传出通路作用于脾脏，最终通过表达胆碱乙酰转移酶的 T 细胞释放乙酰胆碱，作用于巨噬细胞表面的 α7 烟碱型受体，抑制 NF-κB 活化，减少 TNF、IL-1、IL-6 的生成。
二、把电极放到左侧颈部：一个 2.5 厘米的植入物
SetPoint 系统的构造并不复杂：一个约 2.5 厘米长、3 克重的植入体，植入左侧颈部迷走神经旁，外套硅胶固定座，用缝线把神经固定在凹槽内；配一个颈戴式充电器与程控仪。手术在门诊全麻下完成，属于微创；设定为每天刺激 1 分钟，植入体设计寿命约 10 年，每周短时充电即可。
选择左侧而非右侧，是出于解剖与安全考虑：右侧迷走神经分支更靠近窦房结，刺激更容易影响心率。选择「每天一分钟」而非常开，则是为了在疗效与神经耐受之间取平衡——持续性刺激会导致神经适应，效果反而下降。
这套设计的关键取舍在于把一次性的手术风险，换成了长期的低剂量干预。它不像药物那样需要每日服药、也不需要冷链与依从性管理；代价是一次植入手术，以及植入物相关的并发症可能（声音嘶哑、局部疼痛、感染、术中麻醉风险）。禁忌也很明确：做过迷走神经切断术或脾切除者不适用；颈部解剖不适合插管、无法安全麻醉者不适用；佩戴充电器受限（如颈围过大）或已植入心脏起搏器/除颤器者也不适用。
三、RESET-RA：35.2% 对 24.2%，曲线在 3 个月后才抬头
RESET-RA（NCT04539964）是一项随机、双盲、假刺激对照的多中心关键性研究，在美国 45 个中心入组 242 例中重度活动性 RA 成人，均对至少一种生物制剂或 JAK 抑制剂应答不足或不耐受。受试者全部接受植入手术，随机分为主动刺激与假刺激，每天 1 分钟，主要终点是第 3 个月的 ACR20。
结果：主动组 35.2%，假刺激组 24.2%，p=0.0209。这是达到了，但幅度只能算温和——绝对差值 11 个百分点，统计学显著性也处在边缘。
真正值得注意的是后续曲线。第 3 个月后对照组单向交叉到主动刺激，进入开放标签期；全体受试者的 ACR20 在第 6 个月升至 50.0%，第 12 个月为 52.8%。12 个月时的其他指标：77.3% 达到 EULAR 良好或中度应答，49.3% 达到 DAS28-CRP 低疾病活动度或缓解，47.4% 达到 CDAI 低疾病活动度或缓解，75.2% 的患者在 12 个月内没有加用任何生物制剂或 JAK 抑制剂。
影像学上，在一个预设的「高侵蚀风险」亚组中，主动组相对对照组的骨侵蚀进展减少约 50%（p=0.016）。这个终点比 ACR20 更有分量——关节破坏是不可逆的，能拖慢它，才有长期价值。
安全性方面，平均植入时间超过 700 天，未发生器械相关死亡或非预期严重不良器械事件；相关严重不良事件约 1.6%，全部发生在术后 3 个月内的围手术期并已缓解。
四、假刺激对照为什么在这里特别重要
器械试验最容易失守的地方，是安慰剂效应。手术本身、每天一次的治疗仪式、医生关注度的提升，都会带来症状改善。RESET-RA 采用假刺激（植入但不激活）设计，并且对受试者、研究者、关节评估者全部设盲，这是它能通过 FDA 审评的核心原因。
但也要看清它的局限。第一，开放标签期没有对照，50% 与 52.8% 这两个数字不能直接归因于刺激——它们混合了交叉效应、时间效应与背景治疗优化。第二，样本量 242 例，亚组分析（如影像学）的把握度有限。第三，ACR20 是相对宽松的复合终点，ACR50/70 的绝对差值会更小。第四，试验人群是严格筛选的难治性患者，结论不能外推到初治或轻中度人群。
五、产业含义：从「分子」到「参数」
从产业角度看，这件事的信息量在三个地方。
第一，监管路径已经跑通。 该器械 2024 年 3 月 15 日获得突破性器械认定，2024 年 11 月递交 PMA，2025 年 7 月 30 日获批，走的是最严格的 PMA 通道而非 510(k)。这意味着神经免疫调控作为一个类别，已经有了可复制的审评先例。
第二，支付端跟上了。 2025 年 11 月，美国 CMS 批准该系统的过渡性直通支付（Transitional Pass-Through），2026 年 1 月 1 日起生效，为期最多三年，并为其设置了新的 HCPCS 器械类别代码 C1607。对高值植入器械而言，支付编码往往比批准本身更决定商业化速度。
第三，适应症外延已经启动。 公司 2026 年 4 月宣布，复发缓解型多发性硬化的随机、双盲、假刺激对照试点研究已完成首例入组，评估安全性与再髓鞘化效应；克罗恩病也在规划中。如果 MS 读出信号，「神经调控治疗神经免疫病」会形成闭环叙事。
对国内的启示则更偏基础建设：这条赛道真正的壁垒不在电极，而在刺激参数与免疫读数的映射关系——什么样的频率、幅值、时长对应怎样的细胞因子谱变化，目前仍是黑箱。谁能把「参数—生物标志物—临床应答」这条链打通，谁才拥有下一代产品。而这恰恰是免疫检测与生物标志物公司的机会所在。
参考资料
- SetPoint Medical. Landmark RESET-RA Study Published in Nature Medicine Demonstrates Durable Efficacy and Safety of the SetPoint System for Rheumatoid Arthritis, 2026-01-05. https://setpointmaidev.wpengine.com/?p=397646
- U.S. Food and Drug Administration. Summary of Safety and Effectiveness Data（PMA P240039，SetPoint System）, 2025-07-30. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf24/P240039B.pdf
- FDA. Premarket Approval Database: SetPoint System（P240039，Decision Date 2025-07-30）. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P240039
- ClinicalTrials.gov. Vagus Nerve Stimulation Using the SetPoint System for Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis（RESET-RA，NCT04539964）. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04539964
- SetPoint Medical. SetPoint Medical Receives FDA Approval for Novel Neuroimmune Modulation Therapy for Rheumatoid Arthritis, 2025-07-31. https://setpointmaidev.wpengine.com/?p=396627
本文为产业与文献解读，不构成诊疗建议；器械适应症、禁忌与风险以监管机构批准的说明书为准。