导语
PD-1 抗体失效时，临床上的解释通常是「T 细胞耗竭了」——像电池没电，怎么充也充不回来。这个比喻好懂，但它回避了一个问题：那些细胞到底去了哪里？2026 年的一系列工作给出了一个更具体的答案：一部分肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞并没有安静地待着，而是死于铁死亡——一种由脂质过氧化驱动的程序性死亡。这件事的吊诡之处在于，铁死亡本来是 CD8⁺ T 细胞杀伤肿瘤的武器之一；当肿瘤学会用同一套化学反过来对付 T 细胞时，治疗窗口就被压得极窄。
一、T 细胞不是「累了」，可能是「烂了」
先把铁死亡讲清楚。铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的、以细胞膜多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化为特征的死亡方式，形态上不表现为凋亡的细胞皱缩和凋亡小体，而是线粒体变小、膜密度增高、外膜破裂。通俗地说，它不是「细胞按下自毁程序」，而是「细胞膜被氧化得像生了锈，最后撑不住」。
三种原料决定它会不会发生：可被氧化的 PUFA 磷脂、游离铁、以及足够强的氧化压力。两道防线负责拦住它：GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）用谷胱甘肽把已经氧化的磷脂还原回去；FSP1 则在膜上把泛醌还原成泛醇（CoQH₂），作为一个独立的、不依赖谷胱甘肽的抗氧化节点。
在肿瘤免疫的语境里，这套化学是双刃的。一方面，CD8⁺ T 细胞释放的 IFN-γ 会抑制肿瘤细胞摄取胱氨酸，并促进花生四烯酸掺入膜磷脂，把肿瘤细胞推向铁死亡；铁死亡的肿瘤细胞还会释放损伤相关分子模式，促进树突状细胞成熟，形成免疫激活的正反馈。另一方面，同一套氧化化学对 T 细胞自己同样致命——肿瘤微环境里的乳酸、铁过载、胱氨酸竞争，都会让 T 细胞先「生锈」。
二、饮食决定的「抗锈能力」
2026 年发表于《Nature》的一项工作，把这件事从细胞层面拉到了全身代谢层面。研究由上海交通大学医学院上海市免疫学研究所团队完成（Nature, 2026, 653(8113): 200–211），核心结论是：决定 T 细胞铁死亡敏感性的关键，不是某一种抗氧化酶的多少，而是膜脂里 PUFA 与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例。
逻辑很直白：PUFA 是「容易被氧化的燃料」，MUFA 则相对稳定，还能挤占 PUFA 在膜磷脂中的位置。当饮食结构让 MUFA 占比上升，T 细胞的脂质过氧化水平下降、抗铁死亡能力增强；反过来，高 PUFA 环境让 T 细胞更脆弱。研究在小鼠与人类 T 细胞上都观察到了这一效应，并进一步证明它会影响两个关键功能：滤泡辅助性 T 细胞（TFH）介导的体液免疫，以及 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤免疫。人体数据也显示，系统性脂质组成与个体 T 细胞的抗铁死亡能力相关。
这个发现的价值在于它把「营养—代谢—免疫」这条链做成了可测量的东西。此前谈饮食影响免疫，多为流行病学关联；现在有了一个机制清晰、可在细胞层面读出的中间表型。作者提出，通过调控脂质代谢或铁死亡敏感性，有可能增强疫苗应答、抗肿瘤免疫，以及 CAR-T 等 T 细胞治疗的效果。
三、肿瘤的反向操作：守好高尔基体，守住 CoQH₂
如果 T 细胞能靠脂质组成变「抗锈」，肿瘤细胞当然也会。2026 年 4 月 21 日发表于《Nature Cancer》的一项研究，找到了一个此前完全没被注意的环节：高尔基体。
研究团队发现，铁死亡早期，高尔基体膜上会快速累积脂质过氧化物，并伴随高尔基体腔内 pH 升高。通过筛选，他们锁定了一个高尔基体跨膜蛋白 TMEM87A——它作为离子通道维持高尔基体的 pH 稳态，从而抵抗铁死亡。机制往下走是这样的：TMEM87A 缺失会抑制经典铁死亡防御蛋白 FSP1 的功能，使还原型辅酶 Q（CoQH₂）水平下降，细胞还原过氧化脂质的能力随之减弱，肿瘤细胞因此变得对铁死亡敏感。
体内证据也一致：在多种小鼠肿瘤模型中，敲除 TMEM87A 能促进肿瘤铁死亡、抑制肿瘤进展、增强 CD8⁺ T 细胞应答，并提高 PD-1 抗体疗效。临床样本分析显示，TMEM87A 高表达与黑色素瘤、肺癌患者的免疫治疗响应不佳及总生存期缩短显著相关。
这项工作的意义不只是多了一个靶点，而是把「亚细胞器」带进了铁死亡调控网络。此前的研究集中在细胞质（GPX4、FSP1）与线粒体（电子传递链、铁硫簇），高尔基体几乎是一片空白。对药物发现来说，一个定位于高尔基体膜的离子通道，比一个广泛表达的抗氧化酶更容易做出选择性。
四、把铁死亡做成可调参数：三条可落地的路径
2026 年的另两项工作，指向了更接近临床的干预方式。
第一条是改造 T 细胞本身。 一项发表于《Nature Communications》的研究（文章编号 s41467-026-69350-y）发现，STING 与 TOX 会形成一个正反馈环路，共同抑制血红素加氧酶 HO-1 的表达，导致肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞内铁累积、线粒体氧化应激升高，最终走向铁死亡。敲除 STING 或 TOX 的 CD8⁺ T 细胞表现出更强的浸润能力、更高的 IFN-γ 与颗粒酶 B 分泌，并呈现干性转录状态、抵抗铁死亡。研究进一步把乳酸指认为这一过程的关键微环境触发因素。在小鼠模型中，工程化改造的 STING/TOX 缺陷 CD8⁺ T 细胞与免疫检查点阻断、化疗或 STING 激动剂联用，都能增强肿瘤控制。
第二条是代谢干预。 另一项《Nature Communications》研究（s41467-026-74430-0）指出，脂肪酸氧化通路的干预效果取决于打在哪个节点：抑制 HADHA 会促进肿瘤铁死亡，而抑制更上游的酶则不会。原因是 HADHA 被抑制后，羟基化 C18 酰基肉碱（C18-OH）累积，加剧线粒体脂质过氧化。体内实验显示，敲除 HADHA 或直接补充 C18-OH 都能抑制肿瘤生长、增强抗肿瘤 T 细胞免疫、增强 PD-1 阻断疗效；肺癌患者血浆 C18-OH 水平较高者预后与免疫治疗应答更好。更有意思的是，已上市的抗心肌缺血药曲美他嗪恰好是 HADHA 抑制剂，在模型中同样能延缓肿瘤进展并增强免疫治疗。
第三条是标志物。 上述两条路径都指向同一个产业化前提：需要能读出「铁死亡负荷」的指标。血浆 C18-OH 酰基肉碱、sTREM2 式的可溶性蛋白、以及基于脂质组学的 PUFA/MUFA 比例，都有潜力成为分层工具。目前还没有任何一款以诱导铁死亡为机制的抗肿瘤药获批，这也是所有相关叙事的边界所在。
五、边界：三个尚未回答的问题
第一，铁死亡与「免疫原性死亡」的关系尚未定量。铁死亡肿瘤细胞释放的 DAMPs 能激活 DC，但释放的量、时相与免疫原性强弱，与化疗诱导的免疫原性死亡是否等价，目前只有模型层面的证据。
第二，「让肿瘤死、让 T 细胞活」在药理学上如何分离。同一套氧化化学，靠剂量窗口分开两个方向极其困难。前述 STING/TOX 路线选择改造细胞而非给药，本质上是绕开了这个难题；而系统性给铁死亡诱导剂，很可能先伤到 T 细胞。
第三，人体证据仍然稀薄。脂质组成与 T 细胞抗铁死亡能力的相关性来自小样本人体观察，C18-OH 的预后价值来自回顾性队列。这些都不足以支撑一个检测产品的临床 claim，但足以支撑一个值得投入的研究方向。
参考资料
- Wang N, Chen Z, Yao Y, et al. Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity. Nature, 2026, 653(8113): 200–211. https://www.nature.com/nature/
- 华中科技大学同济医学院基础医学院王维民团队. TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis. Nature Cancer, 2026-04-21. https://jcyxy.tjmu.edu.cn/info/1524/9821.htm
- STING synergizes with TOX suppressing HO-1 expression to trigger ferroptosis in tumor-infiltrating CD8⁺ T cell and immunotherapy resistance. Nature Communications, 2026. https://www.nature.com/articles/s41467-026-69350-y
- Intermediate accumulated upon interruption of fatty acid oxidation flux promotes tumoral ferroptosis and improves immunotherapy. Nature Communications, 2026. https://www.nature.com/articles/s41467-026-74430-0
- 浙江大学转化医学研究院. T 细胞铁死亡研究进展综述, 2026. https://itm.zju.edu.cn/info/details-nxlzsgmjxtdxtzjtxbtsw-1581.html
本文为机制与文献解读，不构成诊疗建议；文中药物与干预策略多处于临床前或早期临床阶段。