导语
2026 年 4 月，《英国医学杂志》（BMJ）刊出印度 PreVenTB 试验的完整结果：12,717 名与涂阳肺结核患者共同生活的家庭接触者，随访 38 个月，两支候选疫苗 VPM1002 与 Immuvac 都没能减少"微生物学确诊的结核病"。几乎同一时间，另一条线上传来的是相反的消息：M72/AS01E 三期试验已在印度尼西亚、肯尼亚、马拉维、南非、赞比亚五国 54 个中心完成入组，目标两万人，印度血清研究所被确定为商业化生产方。
一边是否定，一边是推进。把这两件事放在一起看，会发现结核疫苗真正的分水岭不在分子设计，而在终点怎么定。
一、49.7% 这个数字，为什么被反复引用
M72/AS01E 由两种结核分枝杆菌抗原 Mtb32A 与 Mtb39A 的重组融合蛋白，加上 AS01E 佐剂构成。AS01E 是一种脂质体佐剂，内含 MPL（单磷酰脂质 A，一种 TLR4 激动剂）与 QS-21 皂苷——同一个佐剂系统也用在带状疱疹疫苗上，属于目前人体证据最充分的新型佐剂之一。
真正让领域震动的是一项 IIb 期试验。2014 至 2015 年，肯尼亚、南非、赞比亚三国入组 3,575 名 IGRA 阳性、无活动性结核的成年人，1:1 随机接受两剂疫苗或安慰剂，间隔一个月，随访三年。最终分析中，符合方案人群里疫苗组 1,626 人有 13 例发病，安慰剂组 1,663 人有 26 例，发病密度 0.3 对 0.6 例/100 人年，36 个月保护效力 49.7%（90% CI 12.1–71.2）。抗 M72 抗体与 M72 特异性 CD4⁺ T 细胞在第一剂后升高，并维持到随访结束。
这是第一次有疫苗在"已经感染过结核菌"的成年人身上显示出保护，而不是只对未感染者有效。世界卫生组织对新型结核疫苗提出的偏好条件是：对细菌学确诊结核至少 50% 有效、维持至少两年。49.7% 刚好贴在这条线上。
但也必须把边界说清：95% 置信区间下限只有 2.1%，事件总数 39 例，随访地区仅三国、人群为 HIV 阴性成年人，且早期分析中"25 岁以下更有效"的迹象在最终分析里消失了。它是一个足以支撑三期投入的信号，不是一个可以写进说明书的结论。
二、PreVenTB 的否定答卷
PreVenTB 的设计思路完全不同。它由印度医学研究理事会主导，在六个邦 18 个中心入组 12,717 名家庭接触者（与涂阳肺结核患者同住、年龄 ≥6 岁），随机分为 VPM1002、Immuvac、安慰剂三组，随访 38 个月。VPM1002 是把卡介苗（BCG）基因改造后的重组活疫苗，Immuvac 则是热灭活的印度分枝杆菌全菌体。
结果发表在 BMJ：按方案分析，VPM1002 对"所有形式结核"的效力为 21.4%（95% CI −8.9% 至 43.2%），对肺结核 19.5%（−14.6% 至 43.4%），两者都不显著；Immuvac 同样未达主要终点。两支疫苗安全性良好，约三分之一受试者出现轻微局部反应，且都诱导出了结核特异性多功能 CD4⁺ T 细胞。
这里出现了疫苗领域最常见的一种落差：免疫原性成立，临床终点不成立。免疫应答是必要条件，但把一个实验室读数换算成"少生病"，中间还隔着感染剂量、暴露频次、营养状态与随访强度。2025 年，印度监管机构已驳回了 VPM1002 的注册申请，这次发表相当于把否定的理由完整公开。
三、肺外结核 50.4%，为什么救不了场
PreVenTB 里最容易被二手报道放大的数字，是 VPM1002 对肺外结核的效力 50.4%（95% CI 0.8% 至 75.2%）：安慰剂组 24 例，疫苗组 12 例，正好减半。
这个结果值得关注，但不足以支撑结论。第一，置信区间下限 0.8%，刚刚越过零，属于"擦线显著"；第二，事件数只有 36 例，任何一例的归类变动都可能改写区间；第三，肺外结核不是预设的主要终点，把它单独拿出来比较，需要做多重性校正。
更需谨慎的是事后亚组。发表后讨论最多的两个发现——6 至 14 岁人群对所有形式结核效力 64.6%、对肺结核 62.1%，以及 TST 阴转阳者中效力 68.4%——都是数据揭盲之后才做的分析，且该年龄段与预设的年龄分层（6–18、19–35、36–60、>60）并不一致；涉及极小事件数时还使用了 Haldane 校正。这类结果的价值是提出下一个假设，不能当作已证实的效应。
反而是一个不显眼的发现更有运营含义：在体重正常的儿童中，VPM1002 对肺结核的效力为 56.9%，而在消瘦儿童与 BMI 低于 18 的成年人中看不到保护。这与印度 RATIONS 试验（营养支持降低家庭接触者发病率）互相印证——疫苗进入的不是一张白纸，而是具体的营养与暴露生态。
四、终点之争：预防感染、阻断发病、减少传播是三件事
把两项试验并排看，会发现它们问的根本不是同一个问题。
M72 的 IIb 期问的是"已感染者会不会发病"，入组要求 IGRA 阳性，等于先把"已感染"筛出来，再看疫苗能否拦住向活动性结核的转化。PreVenTB 问的是"高暴露人群中会不会发病"，入组的是家庭接触者，其中相当一部分人并未感染。前者更接近"治疗性疫苗"的逻辑，后者更接近"预防性疫苗"的逻辑。
终点本身也有层次：感染（用 IGRA 转换衡量）、发病（细菌学确诊）、传染性（涂阳或空洞）、重症（粟粒性结核、结核性脑膜炎）、肺外结核。选择哪一个，决定了样本量、随访年限与所需事件数，也决定了失败时能不能说"我在另一个终点上有效"。
这也是 M72 三期必须做到两万人的原因：如果真实效力就在 50% 上下，要在一个异质性更高、HIV 共感染比例更高的人群中把它与零区分开，事件数必须足够多。GSK 与盖茨医学研究所同时在南非开展了约 3,500 名 HIV 感染者的安全性子研究，正是为了回答"免疫抑制人群能不能用"。
五、对检测端与产业端的四点含义
第一是 IGRA 的定位变了。它在这类试验里已经从"诊断工具"变成"分层工具"：入组时用它界定感染状态，分析时用它做亚组，读出的差异会直接影响效力估计。而 IGRA 平台之间（全血 IFN-γ 释放试验的不同实现）在临界值、刺激抗原与读数方式上并不完全等价，跨试验比较时必须交代平台。
第二是定量比定性更有价值。现在的 IGRA 报告基本是阳性/阴性/不确定，而疫苗试验真正想看的，是抗原特异性 T 细胞反应的强度与功能表型变化。谁能把"转换"做成可量化的连续变量，谁就能进入疫苗的免疫桥接环节。
第三是生产端，它是真实瓶颈而不是文案。AS01E 含皂苷 QS-21 与 MPL，二者都是供应紧张、工艺复杂的组分；把商业化生产交给血清研究所，本身就是承认"产能与成本"与"效力"同等重要。
第四是别把三期失败读成路线失败。这条最需要说清，具体可以拆成四句：
- PreVenTB 否掉的是"两支现成候选、在家庭接触者人群中、以发病为终点"这一组具体假设，而不是"重组 BCG 这条路不行"。
- 肺外结核 50.4% 与 6–14 岁亚组 64.6% 是它留下的两条新线索，但都属事后分析，只能生成假设。
- 一个疫苗的注册终点一旦确定，人群、样本量与随访年限就同时被锁死，中途几乎无法改口——这正是 M72 必须做到两万人的原因。
- 结核疫苗的下一个十年，很可能不是找更强的佐剂，而是找更准的人群。
本文数据均来自期刊原文、试验注册信息与机构公开材料；文中不对未披露的读出结果作推测。
参考资料
- Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, et al. Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis. N Engl J Med. 2019;381:2429–2439. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1909953
- Singh M, Joshi S, Vohra V, et al. Efficacy and safety of VPM1002 and Immuvac in preventing tuberculosis: phase 3 randomised clinical trial (PreVenTB trial). BMJ. 2026;393:e085716. https://doi.org/10.1136/bmj-2025-085716
- Treatment Action Group. Statement on Results of the PreVenTB Phase III Trial of TB Vaccine Candidates VPM1002 and Immuvac. 2026-04-15. https://www.treatmentactiongroup.org
- Treatment Action Group. 2026 Pipeline Report: TB Vaccines. https://globaltbcab.org/tb-news/tags-2026-pipeline-report-tb-vaccines/
- TB Vaccine Development Pathway（候选疫苗与试验进度总览）. https://www.tbvacpathway.org/