导语
做靶点发现的人几乎都遇到过这种挫败：转录组指向 A，蛋白组也指向 A，免疫组化在肿瘤细胞上染得很漂亮，可 T 细胞就是不反应。问题往往不在蛋白有多少，而在它有没有被切成合适的短肽、装上 MHC 分子、运到细胞表面。这「最后一公里」长期是黑箱——直到质谱足够灵敏，能直接把挂在细胞表面的肽一段段读出来。2026 年，这条链路第一次被系统测量：一份纤维化疾病的免疫肽组图谱，和一套把样本需求从「上亿细胞」压到「亚毫克组织」的单管方法，几乎同时发表。
一、T 细胞不认蛋白，只认被呈递的短肽
CD8⁺ T 细胞的识别对象不是完整蛋白，而是 MHC-I 分子表面那段 8 到 11 个氨基酸的短肽。这条流水线有四道关口：蛋白酶体把胞内蛋白切成肽段，TAP 转运蛋白把肽送进内质网，肽与 MHC-I 重链加 β2 微球蛋白装配，最后经高尔基体送到细胞膜。任何一道关口出问题，一个丰度极高的蛋白也可能「不被看见」。
MHC 就是人的 HLA，位于第 6 号染色体，是人类基因组里多态性最高的区域之一。不同 HLA 等位基因结合肽的偏好不同，这意味着同样的肿瘤、同样的突变，在不同人身上被呈递出来的肽集合并不相同。
免疫肽组学（immunopeptidomics）做的事很直接：用抗体把细胞表面的肽—MHC 复合物富集下来，洗脱掉肽，再用液相色谱串联质谱测序。难点在于肽的量极低、样本处理步骤多，传统流程的起始量常在一亿细胞量级，临床组织样本根本给不起。
二、纤维化也有「新抗原」：一份 IPF 图谱
2026 年 4 月 20 日，四川大学华西医院魏霞蔚团队在《Nature Immunology》发表特发性肺纤维化（IPF）的 MHC-I 免疫肽组图谱。IPF 是一种中位生存期只有三到五年的进行性肺病，现有药物吡非尼酮与尼达尼布只能延缓进展，无法逆转已形成的纤维化，而这条赛道长期缺乏「边界清晰、可用于免疫干预」的靶点。
研究比较了 8 例 IPF 患者肺移植组织和 4 例非 IPF 供者肺组织。结果有三层。第一，IPF 肺的免疫肽组显著扩增，鉴定到的独特肽段数约为对照的 1.8 倍。第二，出现了 27,682 条 IPF 特异肽段，来自 2,733 个蛋白。第三，编码这些肽的基因在成纤维细胞和巨噬细胞中表达更高——也就是说，真正在「报告」病情的，是那些病理性的基质细胞和巨噬细胞，而不是肺泡上皮。
团队随后建立了名为 Fib-SCORE 的排序流程，把免疫肽组数据、单细胞转录组数据和肽—MHC 结合亲和力预测放在一起打分，从两千多条候选肽中筛出三条：MAF116-124、APBB270-78、TNS3119-127。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠里，用这三条肽做疫苗免疫，能诱导出抗原特异性 CD8⁺ T 细胞，这些细胞浸润到纤维化病灶，通过释放颗粒酶 B 杀伤肌成纤维细胞和 M2 型巨噬细胞，肺组织胶原沉积和纤维化评分随之下降。其中 MAF116-124 在进化上高度保守，在人源 HLA 匹配体系中显示出转化潜力。
这一步的意义不在「又找到一个靶点」，而在证明纤维化这类非肿瘤疾病同样存在可被 T 细胞识别的疾病特异抗原谱。
三、方法学：从一亿细胞到亚毫克组织
第二项进展解决的是「能不能测得到」。荷兰癌症研究所团队在《Communications Biology》2026 年发表的 MHC1-TIP，把流程压进一个管子里。
核心改动是用温和酸洗脱（pH 3 到 3.3）让表面肽从 MHC 上解离，而不裂解细胞；配合单管操作、减少转移损失、数据非依赖采集（DIA）和高灵敏质谱，起始量降到细胞系、患者来源类器官，甚至亚毫克级的新鲜肿瘤碎片都能做。更关键的是，因为细胞没被裂解，同一份样本还能接着做蛋白组——同一块组织上，既知道蛋白有多少，也知道哪些肽被呈递。
作者把它用在原发肾细胞癌碎片上，看到的是一幅让人不安的图景：瘤内抗原呈递的异质性非常大，而且这种异质性与源蛋白的表达水平相关性很差。换句话说，你在一个位点取的活检，不能代表整块肿瘤「给 T 细胞看了什么」。
四、它真正改变的是靶点优先级
- 表达量不能代理呈递量。 转录组高、蛋白高，只说明「原料多」，不说明「成品上架」。用表达量排序候选抗原，会系统性高估一批、漏掉另一批。
- 空间取样要重新设计。 既然瘤内呈递谱不均一，单点活检得出的抗原清单就不足以支撑个体化疫苗设计，多区域取样或空间组学补充会变成常规要求。
- HLA 型别必须进分层。 不同等位基因结合的肽库不同，跨人群直接外推抗原清单是最常见的错误之一。
- 新抗原预测算法需要一个真实配体组做验证集。 目前多数算法在「结合亲和力」上训练，在「是否真的被呈递」上验证不足，免疫肽组数据正好补这一环。
- 靶点形态被拓宽。 靶点不再只是细胞表面蛋白，也可以是「某条肽加某个 HLA」的复合物——这条路上有 TCR 模拟抗体、双特异抗体和多肽疫苗三种产品形态。
五、边界与现实约束
- 免疫肽组学仍是专用质谱、低通量、需要专门生信流程的技术，短肽鉴定在 1% FDR 下仍有假阳性，需要人工核对谱图。
- IPF 疫苗的全部功能数据来自小鼠，只做了三条肽，没有人体安全性与疗效数据。它可以被称为「概念验证」，不能被称为「疗法」。
- MAF 是自身蛋白。针对自身抗原的疫苗必须面对中枢耐受问题：高亲和力的 TCR 克隆很可能在胸腺里已被清除，能动员起来的克隆亲和力有限。
- 从「发现一条肽」到「做出一个检测」，中间要跨过肽—MHC 多聚体试剂、HLA 高分辨分型、跨批次标准化三道坎，短期内不具备成为常规临床检测的条件。
- 现实落点是靶点发现服务和转化研究：给抗体、双抗、细胞治疗和疫苗项目提供「免疫系统实际看到了什么」这一层证据。
参考资料
- 华西医院魏霞蔚团队：肺纤维化免疫肽组图谱与抗纤维化肽疫苗，Nature Immunology，2026-04-20 https://doi.org/10.1038/s41590-026-02501-x
- 华西医院官方成果报道：老年医学研究中心魏霞蔚研究员团队在 Nature Immunology 发表肺纤维化新抗原及疫苗研究 https://www.wchscu.cn/academic/96445.html
- Bathini M, et al. MHC1-TIP enables single-tube multimodal immunopeptidome profiling and uncovers intratumoral heterogeneity in antigen presentation. Communications Biology 2026;9(1):296 https://doi.org/10.1038/s42003-026-09570-6
- 科学网报道：肺纤维化的免疫肽分析为确定治疗靶点提供平台（2026-04-21）https://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2026/4/202642121261268149447.shtm
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