导语
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，简称 MM，浆细胞恶性增殖导致的血液肿瘤）的治疗序列里，BCMA（B 细胞成熟抗原）已经是全球最拥挤的一个靶点：三款 CAR-T、两款双特异性抗体、一款抗体偶联药物挤在同一条通道上。但临床上总会走到那一步——BCMA CAR-T 之后进展。此时病人的骨髓里，浆细胞可能已经不再表达 BCMA，也可能只残留极少数阳性克隆，医生手里能打的牌非常有限。2025 到 2026 年，一批针对 GPRC5D 的数据集中读出，让这个此前被当作“备胎”的靶点，第一次有了主战场的模样。
一、BCMA 之后的那段空白
过去五年，骨髓瘤的治疗重心快速向 BCMA 集中。它几乎是理想的靶点：在浆细胞表面表达量最高，在正常组织里极少出现，因此“打得准、误伤少”。靶点集中带来一个副作用——当患者在这些治疗后再次进展，可用的机制几乎被用尽。
这种“用完”有两种完全不同的形态。一种是抗原层面的丢失：部分患者在 BCMA CAR-T 后出现 BCMA 表达下调，甚至长出阴性克隆，原本有效的识别逻辑直接失效。另一种是 T 细胞层面的耗竭：抗原明明还在，但患者自身的 T 细胞经过多线治疗与既往 CAR-T 暴露，扩增能力与杀伤持续性都已明显下降。
这两种失败模式，指向两个不同的解决方向。前者需要换靶点，后者需要换细胞来源（比如异体、体内生成）。2026 年 GPRC5D 的进展，解决的是前一个问题，而它带来的新麻烦，恰好是第二个问题的镜像——不是 T 细胞不够，而是靶点在正常组织里也有。
二、GPRC5D 的特殊之处：表达谱决定了毒性谱
GPRC5D 全称是 G 蛋白偶联受体 C 类第 5 组成员 D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）。它属于“孤儿受体”——即科学界至今没有找到明确天然配体的受体——在多数正常组织中表达很低，但在骨髓瘤浆细胞上高表达，而且与 BCMA 的表达并不同步。这一点至关重要：它意味着一个靶点丢了，另一个可能还在。
但它有一个绕不开的特点：在角化组织里也有表达，包括毛囊、指甲和舌乳头。这不只是药理学注脚，它直接决定了这类药物的毒性谱——指甲变薄或脱落、皮疹、味觉改变（dysgeusia，味觉减退或扭曲），是 GPRC5D 靶向治疗最典型的一类不良事件。它们大多为 1–2 级、停药后可逆，但对需要长期治疗的患者来说，是真实影响生活质量的问题。
换句话说，GPRC5D 把“on-target、off-tumor”（打中了靶点，但靶点同时存在于非肿瘤组织）这件事，从教科书上的一个概念，变成了病人能看见、能摸到的变化。
三、三份 2026 年数据：深度、持久性与早线可能性
2026 年这个方向最重要的变化，是数据从“有响应”走向“有随访”。
第一份是 arlocabtagene autoleucel（arlo-cel）的 I 期最终分析。这项研究（NCT04674813）入组 86 例、84 例完成输注，中位既往治疗线数为 5 线。2026 年发表于 Blood 的结果显示：客观缓解率（ORR，肿瘤缩小达到预设标准的患者比例）87%，完全缓解率 53%，中位缓解持续时间与中位无进展生存期都在 18 个月左右，1 年总生存率 90%。安全性上，≥3 级细胞因子释放综合征（CRS）仅 5%，神经毒性均为 1–2 级。同年在 EHA 2026 报告的最终分析中，75×10⁶ 与 150×10⁶ 两个剂量组的 ORR 分别为 92% 与 91%，完全缓解率 58% 与 43%。
第二份是同一会议上报告的早线队列：既往仅 1–3 线治疗的患者 31 例，单次输注 150×10⁶，ORR 94%、完全缓解及以上 71%，18 个月缓解持续率 64.6%、无进展生存率 62.6%，两个时间点总生存均为 100%，且没有出现 ≥3 级 CRS 或神经毒性。早线疗效更好，在 CAR-T 领域几乎是规律，但它同时证明了一件事：GPRC5D 的疗效并不依赖“末线病人极度免疫抑制”这个前提。
第三份来自国内的两条工程路线。RD118 用全人源单域抗体构建——单域抗体（single-domain antibody）是只保留重链可变区的小型识别模块，分子更小、更易穿透——I 期 18 例中 ORR 94.4%、完全或严格完全缓解 72.2%；值得注意的是，其中 7 例既往接受过 BCMA CAR-T，ORR 仍有 85.7%。另一条是 BCMA/GPRC5D 双特异纳米抗体 CAR-T（SL0349），18 例中 ORR 100%、完全缓解 83.3%，可评估的 14 例骨髓流式微小残留病灶（MRD）全部阴性。
四、双靶点不是为了“更保险”，而是覆盖两种不同的失败模式
看到“双靶点”三个字，很容易理解成“两个靶点一起打，效果更好”。更准确的理解是：它对应两种不同的失败模式，而且只对其中一种有效。
如果失败发生在抗原层——某个克隆丢了 BCMA——同时识别两个靶点，可以让 CAR-T 在其中一个缺失时仍有结合位点，这是“覆盖”逻辑。如果失败发生在细胞层——T 细胞扩增不起来、持久性不足——双靶点基本无能为力，反而可能因为单个 CAR 分子的信号架构更复杂，牺牲一部分杀伤效率与扩增峰值。
所以行业里其实并行着三条路线：GPRC5D 单靶（主攻 BCMA 后线）、BCMA/GPRC5D 双靶（一次输注覆盖两类克隆）、以及序贯使用（先用 BCMA，进展后再换 GPRC5D）。三者不是替代关系，而是对“病人此刻站在哪一步”的不同回答。
判断标准也不该只看 ORR。更值得看的是三个数：缓解持续时间、MRD 阴性率、以及抗原双阴性克隆的比例。前两个在 2026 年的数据里已初步站住，第三个几乎没有人系统报告——而这恰恰是下一步最该补的证据。
五、给研发与检测端的四条结论
- 表达检测还没有配套标准。 GPRC5D 目前没有与药物绑定的伴随诊断，抗体克隆、阳性阈值、骨髓浆细胞的门控方式都未统一。临床想筛人，实验室却拿不出一份可互认的报告，这是当下最现实的缺口。
- MRD 的读法要和靶点绑定。 骨髓流式 MRD 若只用 BCMA 或 CD38/CD138 设门，可能低估 GPRC5D 阳性克隆的残留；多参数面板里加入 GPRC5D 是有意义的增量，尤其在 BCMA 治疗后。
- 毒性监测要写进随访表。 指甲、皮肤、味觉这三项在常规肿瘤随访里几乎是空白项，但对 GPRC5D 类药物是核心安全性指标，需要结构化的分级记录，否则长期数据无从比较。
- 别忽略样本量与随访。 现有数据全部来自 I 期、十几到几十例、随访 1–2 年；arlo-cel 的 II/III 期（QUINTESSENTIAL 系列）尚未读出。在 III 期数据出现之前，任何“取代 BCMA”的说法都为时过早。
参考资料
- Blood（ASH 2026 摘要 MM-1119），2026：arlocabtagene autoleucel 治疗复发难治多发性骨髓瘤 I 期研究（NCT04674813）最终分析 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2152265026029873
- EHA 2026 年会摘要：BCMA/GPRC5D 双特异纳米抗体 CAR-T（SL0349）I 期研究 https://library.ehaweb.org/eha/2026/eha-2026/4207123/su.li.phase.1.study.of.sl0349.a.bispecific.nanobody.based.bcma.gprc5d.car-t.in.html
- Blood，2026：全人源抗 GPRC5D CAR-T（RD118）在复发难治多发性骨髓瘤中的 I 期结果 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41118600/
- 美国临床试验注册库：GPRC5D CAR-T I 期研究记录 https://clinicaltrials.gov/study/NCT04674813
本文仅作行业技术解读，不构成诊疗建议。