导语
临床上有个不太符合直觉的现象：肿瘤转移到肝脏之后，患者的免疫状态常常整体变差，不只是肝脏局部的问题。外周血里髓系细胞比例升高、T 细胞功能下降、对免疫治疗的反应变差，这些变化用“肝脏被肿瘤占了”解释不通——肝脏被占多少，与全身免疫抑制的深度并不成比例。
过去十年，这类现象的通用解释是“癌症相关造血异常”，具体落点大多在脾脏：脾脏的髓外造血产生红系与髓系细胞，压制抗肿瘤免疫。但脾脏并不是唯一在胚胎期造过血的器官。2026 年 11 月 5 日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、吕伟团队，联合华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华、郑州大学于政权团队，在《Science》发表的研究指出：成年肝脏里那套早就关掉的胎儿造血程序，可以被肝转移重新打开。
一、一个被忽略的解剖事实
人出生之前，肝脏是主要造血器官；出生之后，这项功能转移到骨髓，肝脏保留的是一群处于休眠状态的造血相关细胞和一套没有被彻底拆除的微环境。
这个背景带来一个很自然的假设：如果肿瘤要在肝脏里建立免疫抑制，它未必要从骨髓调兵，也可以就地“重启”这套旧程序。研究团队正是沿着这条线做的：整合跨物种的单细胞与空间转录组，加上双重组酶谱系示踪和条件性细胞消融，追踪肝转移灶如何把骨髓来源的造血干细胞（BM-HSC）招募过来，并改造成另一群细胞。
这群被改造后的细胞，他们命名为肝转移相关造血干细胞，简称 LM-HSC。
二、LM-HSC：同一群干细胞，被换了一套输出
LM-HSC 不是一种新发现的细胞类型，而是造血干细胞在特定位置、特定信号下的一种状态。它有四个可核验的特征：
- 在多种原发肿瘤类型的肝转移灶中富集，不是某一种瘤种的偶然现象；
- 仍然保留自我更新和多系分化潜能——它不是耗尽或衰老的干细胞；
- 空间上优先定位在门静脉周围区域，与库普弗细胞（肝脏的常驻巨噬细胞）、内皮细胞、肝细胞紧密相邻；
- 输出偏向髓系，且获得了 CREB 依赖的髓系偏向程序，优先分化出 ANXA1 阳性的未成熟中性粒细胞。
最能说明因果的，是选择性清除实验：只清除 LM-HSC、保留骨髓里的 BM-HSC，抗肿瘤免疫恢复，肝转移被抑制。这个设计的关键在于“只清肝、不清骨髓”——它排除了“清除造血干细胞本身带来非特异性效应”这一解释。
三、一条从库普弗细胞到骨髓的招募线
如果 LM-HSC 是从骨髓来的，那么“谁发的邀请函”就是可干预的节点。
研究给出的答案是库普弗细胞依赖的 CCR1 信号轴。CCR1 是一个趋化因子受体，负责让细胞沿着化学梯度迁移。肝转移灶重塑了局部微环境之后，这条轴把骨髓里的造血干细胞招到门静脉周围；到位之后，门静脉周围的肝微环境信号再完成“改造”这一步——把多系输出改成髓系偏向。
输出端的效应细胞是 ANXA1 阳性的未成熟中性粒细胞。这类细胞的作用方式不是直接杀伤 T 细胞，而是激活细胞毒性淋巴细胞上的糖皮质激素受体（GR）信号。GR 被激活之后，淋巴细胞的效应功能被压制——这是一条生理性的负反馈通路，被肿瘤借用了。
于是一个完整回路成立：肝转移 → 库普弗细胞 CCR1 → 招募 BM-HSC → 门静脉周围微环境 → LM-HSC → 髓系偏向 → ANXA1⁺ 未成熟中性粒 → GR 信号 → 细胞毒性淋巴细胞被压制。
四、为什么这在临床上说得通
在小鼠模型之外，研究团队在患者队列里做了关联分析：LM-HSC 丰度升高，与免疫抑制特征更强、生存期更短相关。
需要明确这只是关联，不是因果。人的队列数据无法证明“LM-HSC 多导致了预后差”，也可能是“肿瘤负荷大、病情更晚期导致了 LM-HSC 多”。但结合小鼠里的清除实验与谱系偏向逆转实验，“抑制 LM-HSC 招募或逆转其谱系偏向可恢复免疫监视、减少转移负荷”这条因果链在动物层面是闭合的。
这对临床有两个直接含义。第一，肝转移患者的全身免疫抑制不该被简单归为“晚期必然”，它有一个可测的、局部的起点。第二，如果未来要做分层，检测的落点可能不在肿瘤本身，而在肝脏的造血龛——这跟现在常规做的肿瘤组织测序是两套逻辑。
五、可转化的抓手，与必须说清的边界
可干预的节点至少有三个：
- 招募端：CCR1 轴。CCR1 抑制剂已有临床在研分子，但 CCR1 在多处炎症反应中都有生理功能，长期系统阻断的感染风险需要评估；
- 改造端：CREB 依赖的髓系偏向。理论上可以“逆转偏向”而不清除细胞，风险理论上更小，但目前没有可用的选择性分子；
- 效应端：ANXA1–GR 轴。这条通路本身是生理性负反馈，直接阻断可能带来全身性炎症放大，比前两个节点更危险。
边界同样要说清。第一，核心的因果证据来自小鼠的谱系示踪与条件性消融，人体部分只有关联数据；第二，肝转移的瘤种异质性很大（结直肠、胰腺、乳腺、胃来源的肝转移微环境并不相同），研究虽覆盖多种原发瘤，但每种瘤种的样本量都有限；第三，从“清除 LM-HSC 有效”到“做出一个能清除 LM-HSC 的药”之间，还隔着选择性、给药窗口与安全性三座山。
对做检测与试剂的读者，这项研究提示了一个可能被低估的方向：把“造血龛状态”做成可测指标——不是测肿瘤突变，而是测外周血里未成熟中性粒细胞亚群、ANXA1 水平、以及髓系偏向的转录特征。这类指标一旦成立，受益人群不只是肝转移，还包括所有“肿瘤负荷不大但免疫状态很差”的患者。
参考资料
- Science（2026-11-05）：Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression. 中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、吕伟，华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华，郑州大学于政权为共同通讯作者；潘强为第一作者兼共同通讯作者。https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea3046
- 澎湃新闻·湃客（2026-11-08）：Science 论文中文解读，含 LM-HSC 定义、CCR1 轴与 ANXA1⁺ 中性粒细胞机制。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_34427712
- Science 期刊主页（检索同期造血与肿瘤免疫相关论文）。https://www.science.org/journal/science