导语
胃癌的免疫治疗疗效差异，长期被归因于三个指标：PD-L1 的 CPS 评分、微卫星不稳定状态、肿瘤突变负荷。这三个指标都在描述“肿瘤长什么样”，却解释不了一个临床上反复出现的现象——同样是 PD-L1 阳性、同样没有 MSI-H，有人新辅助治疗后病理标本里几乎找不到活肿瘤细胞，有人几乎没反应。2026 年 10 月 6 日发表在《Cancer Cell》的一项研究，把镜头往前推了一层：不看表达谱，看染色质。它给出的解释很朴素——一部分胃癌细胞保留了分泌胃酸的“职业习惯”，把周围环境泡成酸性，进去的 CD8 T 细胞活不长。
一、先看一组不是为这个目的设计出来的对比
这项研究附带了一个 II 期新辅助免疫治疗试验（NCT05515796）。在事后分析里，被划为“拟胃亚型”（PG 亚型）的患者中，治疗期间使用过伏诺拉生（vonoprazan，一种钾离子竞争性酸阻滞剂，简称 P-CAB）的人，主要病理缓解率是 55.6%；没有使用过的人，只有 14.3%。
必须先把这组数字的性质说清楚。它不是随机对照的结果，是事后分层；分组不是按药物分配的，而是按“患者住院期间有没有吃抑酸药”自然形成的，两组的基线、医院习惯、胃部症状严重程度都可能有系统差异；纳入的例数也很少。它只能算一个方向明确的信号：在一个被预测为“原发耐药”的亚型里，抑酸这个动作与更好的病理缓解同向。
但正因为信号很具体，它比一句“免疫微环境复杂”有用得多。它指向一个可以干预的变量，而不是一个只能描述的现象。
二、把耐药亚型从表达谱搬到染色质上
研究团队纳入了我国西南（重庆）与东北（沈阳）两个区域 439 例患者，取正常样胃黏膜、非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃癌五类组织共 650 份，用 bulk ATAC-seq 与单细胞 ATAC-seq 绘制染色质可及性图谱，再配上配对的 RNA 测序与单核 RNA 测序。
这里需要一句通俗解释：染色质可及性，指的是 DNA 缠在组蛋白上时“露不露得出来”。露出来的区域，转录因子才进得去，基因才有机会被打开。它比表达量更靠上游——表达量是结果，可及性是“门开没开”。
研究共鉴定出 227,562 个重复出现的可及性调控元件，是目前胃癌多阶段病变中规模最大的一套数据。基于这些数据，进展期胃癌被分成三个稳定的表观基因组亚型：增殖亚型（P）、拟胃亚型（PG）、间质炎症亚型（MI）。在同一个 II 期新辅助试验里，三个亚型的主要病理缓解率分别是 70%、约 25%、50%。把 MSI-H 和 EBV 阳性这两个“天然优势人群”剔除之后，这个分型的预测价值依然成立。
这一步的意义在于：现有的三个标志物测的是“肿瘤的表达特征”，而这个分型测的是“肿瘤的调控状态”，两者部分重叠但不互相替代。
三、质子泵不是胃癌该有的东西
PG 亚型为什么耐药？答案落在质子泵上。
这个亚型的染色质在胃黏膜细胞谱系分化基因的调控区大量开放——包括胃蛋白酶原 A（PGA）、H⁺/K⁺-ATP 酶的两个亚基 ATP4A 与 ATP4B、以及黏蛋白家族。结果是肿瘤细胞真的把质子泵表达起来了，主动向细胞外泵出氢离子，把肿瘤微环境酸化。酸性环境直接损伤 CD8 T 细胞的存活与效应功能。
谁是维持这套“假胃”表型的开关？研究团队筛出了转录因子 FOSL2。在 PG 亚型的肿瘤细胞里干扰 FOSL2，ATP4A/ATP4B 的转录下降，泌酸能力减弱，共培养体系里 CD8 T 细胞的存活与抗原特异性杀伤随之恢复。
最能说明“酸是直接原因”的，是一个缓冲液实验：在不加酸碱缓冲的条件下，把泌酸表型转移给原本不泌酸的胃癌细胞，会促进共培养 CD8 T 细胞死亡；一旦补充缓冲液中和氢离子，这个效应就被逆转。也就是说，杀伤力的下降不是伴随现象，是可被物理中和的化学条件。
四、为什么最后转向一个抑酸药
理想的做法是抑制 FOSL2。问题是目前没有可用的 FOSL2 靶向药物，而且 FOSL2 在正常胃肠道黏膜中广泛表达，长期抑制的副作用风险不低。
于是研究团队转向了已经上市多年的 P-CAB 伏诺拉生：它能有效抑制 PG 亚型肿瘤细胞的氢离子释放，与免疫治疗联用可提高瘤内 CD8 T 细胞浸润，在耐药肿瘤模型中产生协同抑瘤效果。验证链条包括患者来源的免疫治疗耐药类器官（伏诺拉生处理后氢离子外排减少、共培养 CD8 存活率提高）、基因编辑小鼠胃癌模型，以及前面提到的那组临床事后分析。
这里有一个容易被误读的点：这条路径抑制的是“肿瘤细胞自己表达的质子泵”，而不是“胃壁细胞分泌胃酸”这一生理功能。两者用的是同一类药、同一个靶点，但想要的暴露量、作用部位与疗程并不必然相同。把基础研究里的结论直接换算成临床剂量，是这类“老药新用”最常见的翻车点。
五、边界在哪里，下一步该做什么
第一，证据等级。核心机制证据来自类器官与小鼠，人体证据是 II 期试验的事后分层，非随机、例数少、存在适应证混杂。它足以支撑一个前瞻性假设，不足以改变任何指南。
第二，药物不等效。P-CAB 与质子泵抑制剂（PPI）在抑酸强度、起效速度、代谢途径、食物影响上都有差异，不能把“伏诺拉生”的观察结果平移到奥美拉唑身上。长期抑酸的既有风险——肠道感染、营养吸收、胃泌素升高——在肿瘤人群里同样存在，联用方案必须给出明确疗程。
第三，检测端是空的。ATAC-seq 不是病理科常规项目，这套三分型目前无法在临床落地。真正可及的方向，是用免疫组化或 RNA 原位杂交把“质子泵高表达 + 谱系分化程序激活”简化成两三个可判读的标志物，先在回顾性队列里验证，再进前瞻试验。谁能先把这件事做成伴随诊断，谁就拿到了这个亚型的人群入口。
第四，对做药与做 CRO 的读者，这项研究提示了一种被低估的联合策略：不是再造一个免疫检查点，而是把肿瘤自己制造的物理化学屏障拆掉。这类靶点的优势是临床前模型成熟（类器官 + 共培养即可读出），劣势是难以形成专利壁垒——因为分子本身往往是老药。
对临床医生而言，现在能带走的只有一句谨慎的提示：面对拟胃表型、对免疫治疗原发耐药的胃癌患者，抑酸治疗不该被当成与疗效无关的背景用药来处理。它可能是一个变量。
参考资料
- Cancer Cell（2026-10-06）：Chromatin accessibility trajectories reveal pre-cancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype. 陆军军医大学/金凤实验室王斌、卞修武，北京大学白凡，中国医科大学王振宁为共同通讯作者。https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.09.004
- 临床试验注册：NCT05515796（胃癌新辅助免疫治疗 II 期，本研究的疗效分层来源）。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05515796
- Cell Press 论文速递（2026-10）：胃癌发生演进表观调控图谱与酸驱动免疫治疗抵抗亚型研究解读。https://www.cell.com/cancer-cell/home
- 国家科技图书文献中心（2026-10）：Cancer Cell 论文摘要中文编译。http://portal.nstl.gov.cn