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加州大学洛杉矶分校（UCLA）健康中心的研究人员发现了治疗脆性X综合征（fragile X syndrome, FXS）的潜在药物靶点。脆性X综合征是智力障碍和自闭症最常见的遗传病因，每约2000名男童中就有1名患病。
脆性X综合征由单基因FMR1突变导致，会引起大脑正常发育和功能所需的关键蛋白缺失。该研究由加州大学洛杉矶分校神经病学教授、加州大学洛杉矶分校脑研究所成员卡洛斯·波特拉-卡约（Carlos Portera-Cailliau，医学博士、哲学博士）牵头，研究团队在缺失Fmr1基因的基因工程小鼠中发现，突触蛋白EPAC2是脆性X综合征的潜在治疗靶点。研究显示，在脆性X模型小鼠中阻断EPAC2，可恢复异常脑活动模式，并改善多种FXS相关行为学症状。
波特拉-卡约是该研究发表在《神经元》（Neuron）上的论文的资深作者兼通讯作者，论文标题为《翻译组分析揭示脆性X小鼠抑制性与兴奋性神经元的相反改变，并确定EPAC2为治疗靶点》。
脆性X综合征是一种典型的神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD），临床特征包括智力障碍、社交焦虑、非典型感觉加工（表现为对声音、触觉等感觉输入的敏感性升高），以及癫痫发作风险升高，许多患者还符合自闭症谱系障碍的诊断标准。作者指出：“脆性X综合征是智力障碍和自闭症最主要的单基因病因，其症状被认为由脑内兴奋/抑制（excitation/inhibition, E/I）失衡导致。”
研究人员解释道，FXS由FMR1基因突变导致，会引起脆性X信使核糖核蛋白（fragile X messenger ribonucleoprotein, FMRP）几乎完全缺失。FMRP是神经元中的一种RNA结合蛋白，在细胞核、轴突、树突等多个细胞亚结构中发挥不同功能，包括调控突触处的mRNA翻译。由于脆性X综合征由单基因突变引起，长期以来一直被认为是靶向治疗的理想候选疾病，但迄今为止开展的临床试验均未获得有效治疗方案。研究人员补充道：“自1991年发现FXS的遗传基础以来，已经开展了多项临床试验但均未成功，目前仍无针对FXS的特异性治疗手段，因此亟需重新探索FXS的治疗策略。”
在这项最新报道的研究中，研究人员使用缺失Fmr1的基因工程敲除（knockout, KO）小鼠模拟脆性X综合征。通过基因测序，他们发现脆性X小鼠脑内EPAC2基因的表达水平升高。由于EPAC2基因编码的蛋白EPAC2定位于突触，且已知对学习和记忆具有重要作用，因此该蛋白可作为潜在治疗靶点。
研究人员随后证实，无论是通过基因手段，还是使用EPAC2抑制剂化合物阻断脆性X模型小鼠的EPAC2功能，均可恢复皮层环路功能，并改善多种脆性X综合征相关行为学症状，包括触觉敏感性升高、社交互动障碍以及癫痫易感性。作者表示：“最令人振奋的结果可能是，使用EPAC2拮抗剂治疗可挽救Fmr1敲除小鼠的多种行为表型。”
该研究的第一作者、波特拉-卡约实验室的博士后研究员阿南德·苏雷什（Anand Suresh，哲学博士）表示：“EPAC2之所以成为极具潜力的靶点，是因为我们的分析显示其在多种脑细胞类型中均存在一致性表达改变。当我们通过基因手段或药物化合物阻断其功能时，脑环路功能和行为学表现均出现了具有临床意义的改善。”
EPAC2几乎仅在脑内表达，这意味着靶向EPAC2的药物引发其他器官不良反应的风险更低。苏雷什指出，这是研究人员推进后续临床前研究的重要考量因素。作者在论文中提到：“这一特性为后续临床前试验及人体安全性研究提供了有利基础，靶向EPAC2的化合物预计不会产生脱靶效应。”
在该研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员使用RNA测序技术，分别检测了两类主要脑细胞的基因活性：兴奋性神经元与抑制性神经元。目前认为脆性X综合征正是由这两类神经元的功能失衡导致。分析结果显示，脆性X综合征的致病基因突变对两类细胞的影响存在显著差异，但同时也筛选到了包括编码EPAC2的基因在内的一小部分在两类细胞中均存在表达失调的基因。
研究人员还发现，EPAC2的表达水平会随着脑发育成熟逐渐升高，提示该靶点不仅适用于发育早期干预，对年龄较大的脆性X综合征儿童及成人患者可能同样具有治疗价值。研究团队总结道：“我们的研究结果为开发用于FXS治疗的新型EPAC2抑制剂提供了支撑。更广泛而言，本研究展示了如何在神经精神疾病动物模型中利用转录组学方法筛选优先级更高的新型潜在治疗靶点。”
专业注释
- EPAC2：突触相关信号蛋白，参与调控学习记忆通路
- 翻译组：细胞内正在翻译的mRNA集合，反映蛋白翻译调控水平
- 兴奋/抑制（E/I）平衡：脑内兴奋性与抑制性神经元的功能稳态